Accumulation of β-catenin protein, mutation in exon-3 of β-catenin gene and loss of heterozygosity in solid pseudopapillary tumor of the pancreas

Abstract

[한글]

Solid pseudopapillary tumors (SPTs) are rare pancreatic neoplasms of low malignant potential, and the molecular events contributing to their genesis remain unknown. To better understand the factors leading to human SPT development, we examined β-catenin mutation, nuclear accumulation, and loss of heterozygosity (LOH) in coexisting normal pancreatic tissues and SPTs. We microdissected 20 cases of SPTs and 18 cases of coexisting histologically normal pancreatic tissues, and examined a mutation in exon 3 of β-catenin and LOH at 10 microsatellite markers on 9 chromosome arms using genomic DNA. At the same time, immunohistochemistry was performed for β-catenin. Activating mutations in codons 32 to 37 of β-catenin exon-3 were present in 16 of 20 (80%) SPTs. Allelic loss on chromosome 5q 22.1 was present in 10 of 18 (55.5%) cases, while no allelic losses were found on chromosomes 1p, 6q, 9p, 9q, 11p, 11q, 17p, or 22q. Nuclear accumulation of β-catenin was demonstrated in all 20 cases (100%). In contrast, there were no β-catenin exon-3 mutations, no nuclear accumulations, or no allelic losses in the corresponding normal tissues. The presence of a β-catenin exon-3 mutation and nuclear accumulation in SPTs suggest that these mutations and accumulations arise in tumorigenesis. Finally, frequency of allelic loss on chromosome 5q 22.1 suggests that a locus on DS592 is involved in the molecular pathogenesis of SPTs.

[영문]고형가성유두종양은 희귀한 췌장신생종양으로써 저악성, 잠재성종양으로 알려져 있다. 그러나 SPT 의 발생 및 그에 참여하는 인자들의 분포는 아직 확실하지 않다. SPT 의 초기 발생 기전을 알아보기 위하여 본 실험에서는 대조군과 SPT 실험군의 췌장조직을 취하여 β-catenin 의 돌연변이, 핵에서의 축적 및 이형접합손실 등을 비교해보았다. 각각 20개의 SPT 와 대조군의 체장조직에서 β-catenin 의 exon-3 돌연변이 및 아홉번째 염색에서의 LOH 변화를 측정하였다. 동시에 면역조직염색법으로 핵에 축적한 β-catenin 을 발현시켰다. 실험 결과, 16 ( 80% ) 개의 SPT 조직에서 β-catenin 의 exon-3 가 codon 32 부터 codon 37 부분에서 변이를 일으킨 것이 관찰되었다. 한편, β-catenin 은 모든 핵에서 다 축적되는 것으로 관찰 되었다. 또한 10 (18) 개의 조직에서는 5q 대립유전자가 손상되었고, 1p, 6q, 9p, 9q, 11p, 11q, 17p, 22q 부분에서는 그 어떠한 변화도 일으phosphorylation키지 않은 것으로 관찰되었다.이와 반대로 대조군에서는 상술한 현상들이 나타나지 않았다.

이로부터 β-catenin 의 exon-3 변이 및 핵에서의 축적은 SPT 종양발생에 관련이 있는 것으로 보여진다. 또한 염색체 5q 의 손상으로부터 D5S592 이 유전자도 SPT 의 발병기전에 참여하는 것으로 추정이 된다.