Anti-metastatic and anti-proliferative effects of xanthorrhizol, a natural sesquiterpenoid from Curcuma xanthorrhiza

Abstract

[한글]

최근, 암세포와 숙주세포 간의 복잡하고도 다양한 상호작용이 암의 전이과정을 개시(trigger)한다는 증거가 있음에도 불구하고 그 분자적 기전의 이해는 아직도 미흡한 실정이다. 그러나, 화학적 암예방(chemoprevention) 물질들에 대한 항암 활성 및 항전이 활성이 보고됨에 따라 이들이 전이성 암의 진행을 저해하여, 최종적으로 암의 발생이나 재발을 감소하거나 지연시킬 수 있는 가능성이 높아지고 있다. 본 연구에서는 생강과속 식물인 Curcuma xanthorrhiza로부터 분리한 천연 sesquiterpenoid 화합물, 즉 xanthorrhizol을 이용하여 xanthorrhizol의 항전이 활성을 확인하기 위하여, in vivo에서 전이능이 높은 마우스 대장암세포 CT26를 Balb/c 마우스에 주입하여 폐전이(lung metastasis)를 유발하고 전이로 인한 암결절(tumor nodules)의 생성에 미치는 xanthorrhizol의 영향을 조사하였다. 뿐만 아니라, xanthorrhizol이 나타내는 암세포의 항증식 작용을 확인하기 위해, in vitro에서 xanthorrhizol이 CT26 세포의 증식과 apoptosis 유도에 미치는 영향을 조사하였다. 한편, 마우스 폐전이 모델에서 암이 생성된 조직을 이용하여 COX-2, MMP, MAPKs, Akt와 같은 세포내 신호전달계 물질들의 변화에 미치는 영향을 조사하여 xanthorrhizol이 나타내는 항전이 활성의 작용기전에 대해 살펴보았다.

그 결과, xanthorrhizol은 마우스 폐전이 모델에서 폐조직에 생성된 암결절의 수를 감소시킴으로써 대장암의 폐전이를 농도의존적으로 저해하였다. 또한, CT26의 폐전이로 증가된 COX-2와 p-ERK/ERK, p38, Akt의 발현을 xanthorrhizol이 감소시켰으며, 높은 전이능과 연관된 MMP-9의 활성 또한 xanthorrhizol 투여군에서 감소함을 확인하였다. Xanthorrhizol은 마우스 복강내 흑색종(melanoma)의 형성을 감소시켰고 CT26 세포의 증식억제와 DNA 분절능 유도 그리고 핵내 변화를 초래함으로써 암세포의 성장과 증식을 억제하는 항증식 작용과 CT26의 세포사멸을 유도하는 것으로 나타났다.

본 연구는 천연물에서 유래한 xanthorrhizol은 마우스 대장암 세포의 폐전이 모델에서 강력한 항전이 활성을 가지며, 암세포의 성장과 증식을 억제하여 최종적으로 이들의 세포사멸을 유도할 수 있음을 확인하였다. 본 연구의 결과로 미루어보아 xanthorrhizol이 나타내는 항전이 활성에는 COX-2, MMP-9, MAPK/ERK, Akt와 같은 세포 내 신호전달물질의 조절이 밀접히 연관되어 있는 것으로 사료되며, 이들 전이와 관련된 신호전달계의 조절에 xanthorrhizol이 중요한 역할을 담당하고 있음을 추측해 볼 수 있다.

[영문]Recent evidence suggests that multiple cross talk among tumor cells and various host cells trigger the metastatic pathways. However, there are no drugs available to inhibit the metastasis of cancer cells. Accordingly, there have been many studies aimed at screening natural products for their anti-metastatic potentials. Xanthorrhizol is a sesquiterpenoid compound from the rhizome of Curcuma xanthorrhiza and is widely used as a traditional medicine in Indonesia. Therefore, this study used an in vivo mouse lung metastasis model (using a tail vein injection of a murine colon cancer cell line, CT26, onto Balb/c mice) and a tumor mass formation assay (using an intraperitoneal (i.p.) injection of a metastatic melanoma cell, B16BL6, onto C57BL6 mice) to evaluate the anti-metastatic activity of xanthorrhizol. Interestingly, xanthorrhizol inhibited the intra-abdominal tumor masses formation and the formation of tumor nodules in the lung tissue. These results suggested that xanthorrhizol possesses anti-metastatic activity in vivo. In order to examine the mechanism of the anti-metastatic action of xanthorrhizol in the mouse lung metastasis model, the expression pattern of several intracellular signaling molecules with the lung tissues including tumor nodules were evaluated. Higher expression levels of COX-2, MMP-9, p-ERK, Akt, and procaspase-9 in the metastatic group were observed, but these were attenuated by a treatment with xanthorrhizol. In conclusion, xanthorrhizol has anti-metastatic activity in vivo via a metastasis-related multiplex signal pathway.