10 417

Cited 0 times in

사람의 침윤성 유방암종에서 Heregulin mRNA와 Her-2/neu단백의 발현이 림프절 전이와 DNA배수성에 미치는 영향

Other Titles
 Correlation of heregulin mRNA and Her-2/neu protein expression with node metastasis and DNA p 
Authors
 김의정 
Issue Date
1996
Description
의학과/박사
Abstract
[한글] 분자생물학적 연구의 발전으로 Her-2/neu 암유전자의 증폭과 과발현이 유방암의 발암기전에 관여하며 질병의 불량한 예후와 관계가 있는 것으로 알려져 있다. Her-2/neu 암유전자는 표피성장인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR)와 형태학적으로 매우 유사하나 표피성장인자와는 결합하지 않으며 그 결합물질(ligand)로서 발견된 것이 neu differentiation factor(NDF)이다. NDF는 ras에 의해 변형된 쥐의 섬유모세포에서 분리된 후 사람의 유방암 세포주에서도 발견되어 heregulin으로 명명되고 표피성장인자 군의 새로운 일원이 되었으며, 유방 상피조직에서 Her-2/neu의 타이로신 인산화(tyrosine phosphorylation)를 증가시키는 것으로 알려지고 있다. Heregulin은 44 kD의 당단백으로 1992년 Holmes 등에 의해 그 아미노산 서열이 밝혀졌다. Heregulin은 유방암의 성장 및 분화에 영향을 미치며, 유방암 환자에서 양호한 예후 인자로 보고된 바 있다. 흥미롭게도 저 자에 따라 heregulin의 존재가 림프절 전이에 대해 역관계가 있다 또는 상관관계가 없다는 보고가 있으며, 종양의 증식을 증진 또는 억제한다는 상반된 보고가 있으나 대체로 종양세포의 형태학적인 분화 및 카제인을 비롯한 유단백의 분비를 유발함으로써 종양증식억제능력을 가지는 것으로 여겨진다. 유방암 세포주(AU-565와 MDA-MB-453)의 세포배양시에 NDF를 투여하면 사배수성(tetraploidy) 및 비배수성(aneuploidy)이 생기지 않고 후기 S 또는 G^^2 -M phase에서 성장이 억제된다고 하며, intercellular adhesion molecule(ICAM)-1의 발현증가가 성장억제에 작용하는 것으로 알려져 있다. 따라서 저자는 유방암 환자의 예후와 밀접한 관계가 있는 액와 림프절 전이유무, 맥관침습성, 스테로이드 수용체 및 DNA 배수성에 대하여 Her-2/neu단백의 과발현 및 heregulin mRNA의 발현이 어떠한 영향을 미치는 지 알아보고자 본 연구를 시행하였다. 수술 중 얻은 신선한 유방암종 조직 38예를 액화질소에 냉동시킨 후 영하 80℃의 냉동고에 보관하였다가 RNA를 추출한 후 역전사 중합효소 연쇄반응으로 heregulin mRNA의 발현여부를 보았으며, 포르말린에 고정하고 파라핀에 포매된 조직 68예로 Her-2/neu단백과 ICAM-1에대한 면역조직화학 염색 및 유세포분석기를 이용한 종양세포내 DNA 함량분석을 시행하여 그 결과를 기존의 예후인자인 액와 림프절 전이유무, 종양세포의 핵등급, 맥관침습성 및 스테로이드수용체 유무와 비교하여 다음과 같은 결과를 얻었다. 1. Heregulin myNA는 침윤성 유방암종의 86.1%와, 양성유방병변 3예 모두에서 발현되었다. Heregulin mRNA가 발현되는 경우 ICAM-1의 양성률이 높으며, 액와 림프절 전이율이 낮은 경향을 보였으나 통계학적인 유의성은 없었다. 스테로이드 수용체, 맥관침습성 및 핵등급은 heregulin mRNA의 발현에 따라 차이를 보이지 않았다. 2. Her-2/neu 단백은 침윤성 유방암종의 50.0%에서 과발현되었다. Her-2/neu 단백이 과발현되는 경우 림프절 전이율, 맥관침습률 및 에스트로겐 수용체 양성률이 높은 경향을 보였으나 통계학적인 유의성은 없었던 반면 Her-2/neu 단백이 과발현되는 경우 전이된 림 프절의 수가 통계학적으로 유의하게 많고(p=0.046), 핵등급이 유의하게 높은 특징을 보였다(p=0.004). 3. Her-2/neu 단백의 과발현이 있는 경우 DNA 지수가 통계학적으로 유의하게 높은 경향을 보였으며(p=0.024), Her-2/neu 단백이 과발현되는 경우 47.6%에서 사배수성에 가까운(near tetraploidy) DNA 지수를 보였다. Her-2/neu 단백이 과발현되면서 heregulin mRNA가 음성인 경우 전 예에서 사배수성에 가까운 DNA 지수를 보이는데 비해 Her-2/neu 단백이 과발현되면서 동시에 heregulin mRNA도 양성인 경우 50.0%에서 이배수성을 보였다. 이상의 결과로 보아 침윤성 유방암종에서 heregulin mRNA의 양성률은 Her-2/neu 단백의 과발현율에 비하여 높게 나타났으며, Her-2/neu 단백의 과발현은 높은 DNA 지수, 불량한 핵등급 및 전이된 림프절의 많은 수와 통계학적으로 유의한 상관관계가 있었다. Heregul in mRNA 양성인 종양은 림프절 전이율과 DNA 지수가 낮고, ICAM-1의 발현율이 높은 경향을 보였으나 림프절 전이율 및 전이된 림프절의 수와 통계학적으로 유의한 역관계를 보이지 않았다. 결론적으로 heregulin은 Her-2/neu 단백이 과발현되는 종양에서 비배수성을 억제하는 경향이 있으며, Her-2/neu 단백은 종양의 불량한 분화 및 림프절 전이와 연관됨을 알 수 있었다.
[영문] The Her-2/neu protooncogene encodes a transmembrane tyrosine kinase that is structurally homologous to the receptor for epidermal growth factor, Its amplification and overexpression are associated with poor prognosis in breast cancer patients. Neu differentiation factor is a ligand for Her-2/neu protooncogene and was detected in ras-transformed rat fibroblasts. Heregulin(human homologue of next differentiation factor) is a 44-kilodalton glycoprotein that stimulates tyrosine phosphorylation and induces growth arrest or stimulation and differentiation in human breast cancer cell lines. In this study we examined the expression of heregulin mRNA by nested reverse transcription(RT) PCR with fresh tissue, Her-2/neu protein, ICAM-1 and steroid receptors by immunohistochemistry, and DNA ploidy pattern by flow cytometry with paraffin-embedded tissue in invasive breast carcinoma. We compared its data with nodal status, lymphovascular invasion, steroid receptor status and DNA ploidy pattern. For RT-PCR to heregulin mRNA, 38 cases of fresh breast cancer tissue was obtained, RNA was isolated, converted to complementary DNA and amplified. Total 68 cases of invasive breast carcinoma tissue were fixed in formalin and embedded in paraffin, which were used for routine histology, immunohistochemistry and flow cytometry. The results are as fellows: 1. Heregulin inRNA was expressed in 56.1% of patients with invasive breast carcinoma and 100% of patients with benign breast lesion using nested RT-PCR analysis. Patients with tumors expressing heregulin mRNA tended to show a high expression rate of ICAM-1 and a low expression rate of lymph node metastasis and small numbers of lymph nodes with metastasis, although not statistically significant. 2. Her-2/neu protein was overexpressed in 50.0% of tumors using immunohistochemistry. The expression of Her-2/neu protein was significantly correlated with high counts of lymph nodes with metastasis(p<0.05), and high nuclear grade(p<0.05). However, positive Her-2/neu protein was not significantly associated with positivity for nodal metastasis, lymphovascular invasion and steroid receptor states. 3. Her-2,/neu protein overexpression was significantly correlated with high DNA index(p<0.05).All of the tumors showing Her-27neu protein overexpression and no heregulin mRNA expression revealed near tetraploid DNA content. However, both Her-2,/neu overexpressing and heregulin mRNA expressing tumors revealed near tetraploidy in 38.9% and diploidy in 57.7%. In conclusion, heregulin mRNA expression rate is higher than Her-2/neu protein overexpression rate in human invasive breast carcinoma. Her-2/neu Protein overexpression is associated with high positive lymph node number and DNA index. It is suggested that heregulin inhibits the aneuploid and near tetraploid DNA pattern in Her-2/neu overexpressed tumor, but statistically significant reverse correlation with lymph node metastasis is not present.
Full Text
https://ymlib.yonsei.ac.kr/catalog/search/book-detail/?cid=CAT000000005535
Files in This Item:
제한공개 원문입니다.
Appears in Collections:
1. College of Medicine (의과대학) > Others (기타) > 3. Dissertation
URI
https://ir.ymlib.yonsei.ac.kr/handle/22282913/118272
사서에게 알리기
  feedback

qrcode

Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.

Browse

Links