한국인 남성 알코올 의존증과 도파민 D2 수용체 대립유전자와의 연관성

Abstract

[한글]

도파민성 신경전달을 조절하는 유전자는 알코올 의존증에 대한 감수성에 강한 영향을 끼치는 것으로 알려져 있으며, 이는 알코올 추구행동과 같은 식욕과 관련된 행동에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 알코올은 도파민 뉴론에 흥분 효과를 초래하여 다행감을 추구하는 행동을 촉진하는 약물학적인 보상효과를 나타내는 것으로 알려져 있으며, 알코올 소비행동을 조절하는데 있어서 도파민 D2 수용체(dopamine D2 receptor, DRD2)가 직접적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 따라서, DRD2 조절에 영향을 끼치는 유전적인 다형성(polymorphism)은 알코올 의존증의 감수성(susceptibility)에 강한 영향을 미치는 것으로 보고 있다.

본 연구에서는 한국인 남성 알코올 의존증을 대상으로 제한단편길이다형성(restriction fragment length polymorphism, RFLP) 분석을 이용하여 DRD3 유전자의 다형성을 조사하고 한국인 특유의 성향과 알코올에 대한 감수성과의 연관관계를 조사하기 위해서 DRD2 대립유전자를 조사하였으며, 한국인 알코올 의존 집단의 특성, 알코올 연관 문제, 그리고 성격특성 등과의 연관성을 조사하였다.

본 연구에서는 알코올 의존군 71명, 대조군으로는 알코올 비의존군 129명 등 총 200명을 대상으로 알코올 의존증과 DRD2 대립유전자와의 연관성을 조사하였다.

두 집단간의 대립유전자 빈도의 유의성은 chi-square 검증으로 분석하였으며, 대립유전자와 알코올 의존 정도, 가족력, 음주기간, 음주 시작 연령과의 연관성은 AN0VA와 t-test를 사용하였다. 알코올 의존군 유형(type Ⅰ, Ⅱ)에 따른 알코올 관련 문제(alcohol-related problems)와 성격 특성(personality traits)의 차이점은 paired t-test, 여기에서 나타난 차이점과 대립유전자와의 연관성은 2-way ANOVA를 사용하여 분석하였다.

본 연구의 결과는 다음과 같다.

1. 한국인 남성 알코올 의존군의 DRD2 A1A1, A1A2, A2A2 유전자형 빈도는 각각 0.20, 0.30, 0.50이였으며, 대조군의 A1A1, A1A2, A2A2 유전자형 빈도는 각각 0.16, 0.51, 0.33으로 나타나 두 군 사이에 통계적으로 유의한 차이가 있었다.

2. 한국인 남성 알코올 의존군의 A, 대립유전자 보유자와 비보유자의 비율은 각각 0.49, 0.51이였으며, 일반인을 대상으로 한 대조군에서는 각각 0.67, 0.33으로 나타나 두 군 사이에 유의한 차이가 있었다.

3. 한국인 남성 알코올 의존군의 A1, A2 대립 유전자 빈도는 각각 0.35, 0.65였으며, 대조군에서는 각각 0.41, 0.59로 나타나 두 군간에 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 따라서, 알코올 의존증과 A1 대립유전자와의 연관성은 입증되지 않았다.

4. National Council on Alcoholism(NCA)의 진단 기준을 적용하여 알코올 의존 정도(severity)를 비교했을 때, A1A1형이 가장 알코올 의존의 정도가 심하였고 A1A2, A2A2유전형의 순서대로 의존 정도가 약한 것으로 나타났다. A1 대림유전자 보유율은 중증, 경증 알코올 의존군에서 각각 0.61, 0.33으로 나타나 두 군간에 통계적으로 유의한 차이가 있었다. 그리고, 중증 알코올 의존군의 A1, A2 대립유전자 빈도는 각각 0.46, 0.54였으며, 경증 알코올 의존군에서는 각각 0.18, 0.72로 나타나 두 군간에 통계적으로 유의한 차이가 있었다. 따라서, 알코올 의존 정도와 DRD2 대립유전자 사이에는 유의한 연관성이 있는 것으로 나타났다.

5. 알코올 의존군의 전체 집단에서 DRD2 대립 유전자 A2A2, A1A2, A1A1, 유전형의 NCA 점수는 각각 세 군간에 유의한 차이가 있었으며, A1 대립유전자 보유군과 비보유군에서도 두 군간에 유의한 차이가 있었다. 따라서, NCA 점수와 DRD2 대립 유전자는 연관성이 있는 것으로 나타났다.

6. 알코올 의존군의 특성(연령, 가족력, 음주 시작 연령, 알코올 의존의 문제점이 발생한 연령)과 A1 대립유전자 사이에서는 통계적으로 유의한 연관 관계는 없었다.

7. 알코올 관련 문제(alcohol-related problems)와 성격특성(personality traits)에 대한 type Ⅰ, Ⅱ 알코올 의존군과 DRD2 대립유전자와의 연관성 비교에서는 한국인 남성 알코올 의존환자는 type Ⅰ 알코올 의존형의 특성을 보이는 것으로 나타났다.

8. 본 연구에서 관찰된 대조군 및 알코올 의존군의 A, 대립유전자 빈도를 외국의 여러 지역에서 시행된 연구 결과와 비교했을 때, 대조군인 경우에는 아시아인과의 사이에는 유의한 차이가 없었으나, 그 이외의 지역에서 시행된 연구결과 사이에는 유의한 차이가 있었다. 또한, 알코올 의존군에서는 백인들에 비해서 한국인과 일본인들의 A1 대립유전자 빈도가 보다 높은 것으로 나타났다.

위와 같은 결과를 종합했을 때, 한국인 남성 알코올 의존군과 대조군 사이에 DRD2 Al 대림유전자 빈도의 차이는 없는 것으로 나타났으나, 질환의 진행 정도를 나타내는 알코올 의존 정도와A, 대립유전자간에 연관성이 있는 것으로 나타났다. 그러나, 한국인 남성 알코올 의존군에서는 알코올 관련문제(alcohol-related problems)와 성격 특성(personality traits)에 따른 유형은 A1 대림유전자간에 연관성은 없었으나, 두 유형자의 차이를 비교했을 매는 환경의 영향을 보다 많이 받는 것으로 알려진 type Ⅰ 알코올 의존군의 특성을 보인 것으로 보아 유전적 요인보다는 환경적 영향을 받고 있음을 알 수 있었다. 따라서, D2 수용체 유전자는 알코올 의존의 경과에 영향을 미치는 변경 유전자(modifying gene)의 역할이 있음을 시사하고 있다.

[영문]

Dopamine D2 receptor(DRD2) gene is known to have a strong effect on susceptibility of alcohol dependence and to play an important role on appetite such as alcohol seeking behavior. It is known that alcohol induces excitatory effects on dopamine neurons and stimulates brain reward systems by which man craves euphorogenic reward effect of drug(such as alcohol). And it has been suggested that DRD2 has a direct role on alcohol seeking behavior.

This study investigated Polymorphic Patterns of DRD2 gene of Korean male alcohol dependence by restriction fragment length polymorphism(RFLP) and associations of Korean character traits with susceptibility on alcohol. This study also examined allelic association of DRD2 gene in various characteristics, alcohol-related problems and Personality traits of alcohol dependence.

Subjects of this study consisted of 71 patients with alcohol dependence and 129 healthy male subjects without alcohol dependence for the study of allelic association of DRO, gene in Korean male alcohol dependence. Allelic association of DRD2 gene between two groups was tested by chisquare test, and those in severity, family history of alcohol dependence, age onset of alcohol drinking, and duration of alcohol drinking history were tested by ANOVA and t-test. Differences of alcohol-related problems and personality traits between type I and type Ⅱ alcohol dependence were tested by paired t-test, and allelic associations of DRD2 gene in the differences between two groups were tested by 2-way ANOVA.

The results were as followings;

1. A1Al, A1A2, A2A2 genotype frequency of DRD2 gene in Korean male alcohol dependence were 0.20, 0.30, 0.50 and those of control group were 0.16, 0.51, 0.33. There was statistically significant difference between two groups.

2. Ratios of Korean male alcohol dependence with and without A1 allele were 0.49, 0.51 respectively, and those of control groups were 0.67, 0.33 respectively. The difference between two groups was statistically significant.

3. Al and Af allelic frequencies of Korean male alcohol dependence were 0.35 and 0.65 and those of control group were 0.41, 0.59 respectively. So there was no evidence of DRD2 A1 allelic association in Korean alcohol dependence.

4. According to Diagnostic Criteria of National Council on Alcoholism(NCA) on severity alcohol dependence, the genotype of the most severe alcohol dependence was A1Al. On the other hand, the less severe type was A1A2, and the least severe type

was A2A2. Ratios of patients with A1 allele(A1 allele prevalence) of severe and less severe alcohol dependence were 0.61 and 0,33,respectively, which indicated statistically significant differences between two groups. And A1 and A2 allele frequency of severe alcohol dependence were 0.46 and 0.54 respectively and those of less severe alcohol dependence were 0.18 and 0.72 respectively. Therefore, there was allelic association of DRD2 gene in severity of Korean male alcohol dependence.

5. There were statistically significant differences among subgroups with A1A1, A1A2, A2A2 genotypes on scores of NCA in total Patients with alcohol dependence and also significant differences between Patients with alcohol dependence with and

without A, allele on scores of NCA. Therefore, there was statistically significant difference in allelic association of DRD2 gene in NCA scores of patients with alcohol dependence.

6. There were no allelic associations of DRD2 gene in the variable characteristics(age, family history of alcohol dependence, onset age of alcohol drinking, and onset age of alcohol problems).

7. In comparing allelic associations of OR? gene in type I and ll alcohol dependence on alcohol-related problems and personality traits, Korean male alcohol dependence mainly showed type Ⅰ characteristics.

8. In comparing A1 allelic frequencies of ORD2 gene in this study with those in other studies on various populations, there were no differences statistically among Asians in controls and atatistically significant differences, however, in other populations elsewhere. And there were also higher in A1 allelic frequencies in Korean and Japanese with alcohol dependence than those of white.

In summarizing above results, there was no A1 allelic association of DRD2 gene in Korean male alcohol dependence, but there was allelic association in severity of alcohol dependence. When compared in differences between type Ⅰ and Ⅱ alcohol

dependence on alcohol-related problems and personality traits, there were no allelic associations in DRD2 gene. But, when comparing differences between two types, Korean male alcohol dependence appeared to carry type I characteristics of

alcohol dependence known to be influenced by enviromental factors. And so this study implied that Korean alcohol dependence were influenced by milieu factor rather than genetic factor. Therefore, these findings suggest that DRD2 allele play an important role of modifying gene in the process of alcohol dependence.