간세포암종과 주변 간조직의 세포증식능 및 그와 관련된 인자

Abstract

[한글]

간세포암종(hepatocellular carcinoma, HCC)의 원인 인자로서 가장 중요하다고 여겨지는 것은 B형 간염 바이러스(hepatitis B virus, HBV)이며, HBV에 의한 HCC의 발생은 2가지 기전으로 설명되고 있다. 첫째는 HBV에 의해 만성간손상이 초래된 후 간세포들이 재생하는 과정에서 무작위 유전자변이가 일어나는 것이며, 둘째는 HBV-DNA가 간세포의 핵에 삽입(integration)되어 원발암유전자(proto-oncogene)를 활성화시키거나 종양억제유전자가 불활성화 하는 변이를 일으켜 간세포의 암성 전환이 초래된다는 것이다. HBV에 의한 간손상은 세포질내 HBcAg에 대한 세포매개성 면역기전에 의한 것으로 이해되고 있고, 따라서 만성 간손상의 결과인 간경변증에서 HBcAg의 발현양상, 간세포 재생능 및 재생결절의 크기사이에는 어떤 연관이 있을 것으로 추정되나 아직 이를 확인한 연구는 거의 없다.

한편 BHV-DNA가 간세포 핵에 삽입되는 것과 관련한 유전자변이 중 최근에 흥미를 끄는 것은 p53 유전자로서, HBV 에 의한 HCC가 다른 원인에 의한 HCC 보다 높은 p53 유전자 변이율을 보인다고 보고되어 있다. 그러나 p53 유전자 변이가 암세포의 증식능, HCC의 조직학적 등급 등과 어떠한 상관 관계를 갖는지는 아직 확실치 않다. 그러므로 본 연구에서는 절제된 45예의 HCC 중 HBV 와 연관된34예를 대상으로 종괴내 p53 유전자 단백 과발현 여부에 따른 암세포 증식능 및 암조직의 조직학적 등급의 차이를 알아보고, 종괴 주변 간조직에서 HBcAg 발현 여부에 따른 간세포 재생능 및 재생결절의 크기를 비교하였으며 그 결과는 다음과 같다.

1. 종양 주변조직에서 간세포내의 HBcAg 발현, 염증반응, 간경변증의 빈도 및 간세포 재생 사이에는 밀접한 상관관계가 있었다.

2. HCC에서 p53 유전자 변형이 있을 때에는 암세포의 증식능이 의의있게 높았고, 병리학적인 악성도도 높은 경향을 보였다.

3. 간경변증에서 결절의 크기와 간세포 재생능은 비례하지 않았다.

4. 종양 주변 간조직에서는 p53 유전자 단백의 과표현이 없었다. 이상의 결과로 보아 HBV에 의한 HCC의 발생은 여러 단계를 거쳐서 일어나며, 초기에는 증식된 바이러스에 대한 세포 독성 반응으로 유발된 간세포의 손상와 이에 따른 재생 과정에 의한 간세포의 중식이 중요한 역할을 하며, p53 유전자의 변이는 일단 종양이 발생한 후 종양의 성장에 큰 역할을 하는 것으로 생각하였다.

[영문]

It is now well established that hepatitis B virus(H8V) is the most significant etiologic factor contributing to hepatocellular carcinoma(HCC). Two hypotheses explaining hepatic carcinogenesis by HBV have been proposed. First, chronic liver cell injury may induce regeneration and in the course increase the chances of

random genetic alteration. Second, integrated HBV DNA sequences can alter the expression of cellular genes(proto-oncogenes or tumor suppresor genes) resulting in neoplastic transformation of hepatocytes. Chronic liver cell injury by HBV is believed to be the result of cell mediated immunologic reaction to cytoplasmic

HBcAg. Therefore, in cirrhosis regarded as the outcome of perpetuated liver cell injury, an inter-relationship may be expected among the rate of HBcAg expression, the size of regenerative nodules and the proliferative activity of liver cells. However, studies confining this have not been carried out. Meanwhile, of many genes 7own to be affected by HBV-DNA integration, the most frequently discussed one is the p53 gene. Recent studies report that the mutant p53 gene in HCC is

significantly associated with HBV infection. However, the effect of p53 gene mutation on the proliferative activity and the histologic grade of HCC is not well known. 45 surgically resected HCCs, including 34 HBV related ones were studied in an attempt to find out the difference in proliferative activity and the histological grade of tumor with respect to p53 gene alteration. In the surrounding nontumorous liver, the proliferative activity and the size of regenerative nodules were compared with HBcAg expression status. The proliferative activity of hepatocytes was assessed by immunohistochemical methods using Ki-67 monoclonal

antibody. The results were as follows:

1. HBcAg expression in the surrounding nontumorous liver correlated with both the inflammatory and proliferative activity of hepatocytes. The incidence of cirrhosis was much higher in HEcAg expressing livers.

2. Alteration in p53 gene represented by overexpression of p53 protein was associated with high proliferative activity and aggressive phenotype of tumor.

3. No correlation was observed between the proliferative activity of hepatocytes and the size of regenerative nodules in cirrhosis.

4. p53 overexpression was not evident in surrounding nontumorous liver including cirrhosis.

In conclusion, the above results are in line with the view that hepatic carcinogenesis is a mutistep, progressive process. In the initial stage, chronic cellular injury incurred by immumologic reaction against HBcAg seems to play 8 pivotal role in increased cellular regeneration. However, once transformation of hepatocytes occur the major contributor to tumor growth seems to be alteration in p53 tumor suppresor gene.