Puromycin Aminonucleoside의 투여로 유발된 백서의 미세변화신증과 국소성분절성사구체경화증에서 Cyclosporine A의 효과

Abstract

[한글]

Cyclosporine A는 강력한 면역억제제로 잘 알려진 약제로 최근 미세변화신증후군을 비롯한 여러 사구체질환에서 단백뇨의 억제효과가 밝혀져 치료에 시도되고 있으나 부작용으로 신독성이 문제가 되며 아직 그 기전과 경화로의 진행에 미치는 영향에 대해서는 잘 알려져 있지 않다. 본연구에서는 백서에서 puromycin aminonucleoside를 1회 단기 투여 하여 미세변화신증을 일으키고, 장기 반복투여하여 국소성분절성사구체경화증을 유발시킨후 cyclosporine A에 의한 초미세구조의 형태학적 변화를 검색함으로서 cyclosporine A의 단백뇨 억제기전을 찾고자 하였다. 또한 두 질환에서 신장의 경화를 비롯한 병리조직학적 변화와 신장조직내에 침윤된 단핵구의 아형분포에 어떤 영향을 미치는지를 분석하여 다음과 같은 결과를 얻었다.

미세변화신증과 국소성분절성사구체경화중에서 모두 현저한 단백뇨가 유발되었으며 이는 cyclosporine A의 투여로 의의있게 감소하였다. 국소성분절성사구체경화중에서는 혈중 요소질소와 크레아티닌이 모두 정상에 비하여 증가하였고 이는 cyclosporine A의 투여에 의하여 의의있게 가중되었다. 미세변화신증 유발군의 초미세구조적 변화로는 족돌기의 소실, 미세응모전환이 관찰되었으며 족세포의 국소적 탈락파 세포질의 공포성 변성, 전자고밀도과립이 일부 있었는데 이는 cyclosporine A의 투여에 의하여 경감되었다. 국소성분절성사구체경화증 유발군의 초미세구조적 변화로 족돌기의 소실, 미세융모전환, 족세포의 탈락 및 메산지움의 기질증가가 매우 심화되었으며 족세포 세포질의 극심한 공포성 변성, 풍부한 거대전자고밀도과립, 미세사의 비정상군집과 빈번한 내피세포, 메산지움세포의 지방성 변성이 관찰되었는데 이중 족세포의 국소적탈락과 족세포의 세포질내 극심한 공포성 변성, 전자고밀도과립, 내피세포 및 메산지움세포의 지방성 변성은 cyclosporine A의 투여에 의하여 뚜렷히 감소하였다. 반면 기저막의 비후, 불규칙성은 cyclosporine A에 의하여 심화되었다. 미세변화신증 유발군의 신장조직에서 사구체의 미세경화, 퍼막부착이 정상에 비하여 의의있게 증가하였으나 cyclosporine A의 투여에 의한 의의있는 차이는 없었다. 국소성분절성사구체경화중 유발군에서는 cyclosperine 닐의 투여에 따른사구체의 경화 정도는 아무런 차이가 없었다. 반면 사구체내피세포의 포말상 변화, 분절성 상피세포증식, 모세혈관의 초자양변화, 신간질의 단핵구침윤은 cyclosporine A에 의해 의의있게

감소하였고 사구체모세혈관의 허탈은 cycloporine A투여로 증가하였다. Cyclosporine A를 투여한 군에서는 공통적으로 신간질의 미세석회화가 관찰되었다. 국소성분절성사구체경화증 유발군의 단핵구아형은 사구체와 신간질 모두 탐식구가 주종이었으나 시간의 경과에 따라 신간질에서 T세포의 비율이 높아졌으며 cyclosporine A의 투여에 의하여 T세포의 비율은 의의있게 저하하였다.

이상의 실험결과로 puromycin aminonucleoside로 유발한 미세변화신증과 국소성분절성사 구체경화증에서 cyclosporine A의 투여로 인한 단백뇨의 감소기전에는 족세포의 변성 및 국소적 탈락을 저지하여 사구체의 족세포를 안정화시키는 작용이 관여될 것으로 사료

된다. 그러나 cyclosporine A가 사구체의 경화로의 진행의 정도에는 영향을 미치지 못하는 것으로 생각된다.

[영문]

Cyclosporine A(CsA) is known as potent immunosupressive agent, and recently its supressive effects of Proteinuria in minimal change nephritic syndrome, and other glomerular diseases are demonstrated. But mechanism of supression of proteinuria is net clarified. This study was con-ducted to investigate the mechanism of supression of proteinuria in puromycin aminonucleoside (PAN) induced minimal change nephrosis(MCN), and focal segmental glomerulosclerosis(FSG) by single dose of PAN, and long term repeated administration of PAN with unilateral nephrectomy in Sprague - Bawler rats, on the bases of ultrastructural morphologic examination using transmission electron microscopy. Also we analysed the effects of CsA on the histopathologic changes such as glomerular sclerosis, and subtypes of infiltrated

mononuclear cells in glomerular and renal interstitium.

The results are as follows :

Marked proteinuria was developed in MCN and FSG groups. It was significantly reduced by administration of CsA. BUN and creatinine was significantly increased in FSG with the administration of CsA, compared with FSG without CsA. On

ultrastructural examination, MCN group showed effacement of font processes, microvillous transformation. Occasional focal detatchment of podocytes from the GBM, vacuolar degeneration, and electron dense droplets in the podocytes were also seen. The latter findings were remarkably reduced by CsA. Above ultra-structural findings, seen in the MCN group, were more severe in PSG groups. On comparison of ultrastructural fingings of FSG with or without CsA groups, severe vacuolar degeneration, abundant electron dense granules, focal detatchment of foot processes

were more frequently seen in FSG groups and they were significantly reduced by CsA.

But irregularity and thickening of GBM were deepend in FSG with CsA group. There were no significant differences of glomerular sclerosis, adhesion to the Bowman's capsules in both MCN and FSG groups by administration of CsA. Foamy degeneration of endothelial and mesangial cells, epithelial proliferation, hyalinosis, and mononuclear infiltration were significantly reduced by CsA in FSG groups.

Microcalcification was commonly seen in CsA administrated groups. The main sutype of infiltrated mononuclear cells in glolneruli and interstitium were monocytes inFSG groups. The proportion of T cells were higher in interstitium by disease progression and it was significantly decreased by CsA.

On conclusion the most important ultrastructural changes, regarded as the main mechanism of supression of proteinuria is that the CsA stabilize the podocytes, by preventing vacuolar degeneration, and focal detatchment. But CsA does not influence

the progression of glomerular sclerosis in PAN induced nephrosis.