위암종에서 c-erbB-2, 증식세포 핵항원 및 다약제 내성유발 단백 발현의 임상적 의의

Abstract

[한글]

위암종은 우리나라에서 가장 호발하는 악성 종양으로 아직까지 그 치료 성적이 만족할 만하지 못한 실정이다. 위암종의 치료는 근치적 절제술이 가장 중요하며, 수술 후의 재발 방지를 위하여 보조 화학요법이 시행되고 있다. 그럼에도 불구하고 30∼50%의 환자에서 재발이 되고 있어 생존율이 아직은 기대에 미치지 못하고 있다. 따라서 위암 환자의 예후 개선을 위해서는 위암종의 근치적 절제 후 예후가 불량한 고 위험군을 찾기 위한 노력이 절실히 요구되고 있다.

c-erbB-2, 증식세포 핵항원 (proliferating cell nuclear antigen, PCNA) 및 다약제 내성유발 단백(multidrug resistance, MDRI)은 위암종 예후에 영향을 미칠 수 있는 유전자 발현 단백으로서 이에 대한 연구가 진행이 되고 있으나 이러한 표지자들의 발현 여부와

위암종의 임상상 및 예후와의 상관성에 관하여는 아직 논란이 있는 상태이다. 그러므로 본 연구에서는 근치적 절제술 후 보조 화학요법을 받은 위암종 환자에서 이러한 표지자들의 발현 여부와 위암종의 임상상과의 상관성을 조사하기 위하여 위암종 환자의 파라핀 포매 조직을 대상으로 면역 조직화학 염색을 시행하여 다음과 같은 결과를 얻었다.

1. 대상 환자 225예 중 c-erbB-2 유전자 단백은 61예(27.1%)에서 발현되었으며, 그 발현율은 고분화암종에서 저분화암종보다, 저분화암종에서 인환세포암종보다 유의하게 높았고(p<0.005),림프절 전이가 없는 경우보다 있는 경우에서 유의하게 양성률이 높았다(p<0.

005). 종양의 병기에서도 Ⅱ기보다는 Ⅲ기에서 양성률이 유의하게 높았으며, ⅢA기보다 ⅢB기에서 양성률이 유의하게 높았다(p<0.005). 그러나 Borrmann형이나 위벽의 침윤도와는 관련성이 없었다. c-erbB-2 양성군에서 음성군에 비하여 생존율이 낮은 경향이 있었으나 유의한 차이는 없었다.

2. 대상 환자 195 예를 PCNA 발현 정도에 따라 PCNA 저 발현군(149예, 76.4%)과 고 발현군(46예, 23.6%)으로 나누어서 임상적 특성과의 상관성을 관찰하였으나 대상 환자의 성별, 연령, 위 절제술의 범위, Borrmann형, 조직학적 유형, 위벽의 침윤도 또는 림프절 전이 여부와 PCNA의 발현 정도 사이에는 유의한 상관 관계가 없었다. PCNA 저 발헌군과 고 발현군 사이의 무병 생존율과 전체 생존율에도 유의한 차이는 없었다.

3. 대상 환자 260예를 MDRI 발현에 따라 양성군(106예, 40.8%)과 음성군(154예, 59.2%)으로 나누어서 각 임상적 특성과의 상관성을 관찰하였으나 대상 환자의 성별, 연령, 위 절제술의 범위, Borrmann형, 위벽의 침윤도 및 림프절 전이 여부와 MDRI의 발현 정도 사이에는 양 군간에 유의한 차이가 없었다. 조직학적 유형별로는 인환세포암종에서 고분화암종이나 저분화암종에 비하여 양성율이 유의하게 낮았다(p<0.02). MDRI 표현 정도와 환자의 무병 생존율과 전체생존율 사이에는 통계학적인 차이가 없었다. Adriamycin이 포함

된 보조 항암요법을 시행한 예(172예)에서도 MDRI 발현 정도에 따른 재발률의 차이는 없었다.

4. c-erb8-2, PCNA 및 MDRI을 모두 검사한 예 93예 중 두 가지 이상이 양성인 군(20예,PCNA 고 발현군 포함)과 세 가지가 모두 음성인 군(37예, PCNA 저 발현군 포함) 사이에 무병 생존율은 통계학적으로 유의한 차이가 있었으나(p<0.05), 전체 생존율에는 유의한 차이가 없었다.

5. c-erbB-2, MDRI 두 가지를 모두 검사한 예 191예 중 두 가지가 모두 양성인 군(89예)과 두 가지가 모두 음성인 군(26예) 사이에 무병 생존율에 유의한 차이가 없었으나 음성군에 비해 양성군에서 전체 생존율이 통계학적으로 유의하게 낮았다(p<0.05).

이상의 결과를 요약하면 c-erbB-2의 발현은 위암종의 림프절 전이 및 병기 등 위암종의 진행과 유의한 관계가 있었으며, 근치 절제술 후 보조 화학요법이 시행된 위암종 환자에서 c-erbB-2, PCNA 및 MDRI 단백의 발현 또는 과발현 여부는 개별적으로는 예후 표지자로서의 유용성이 없었으나 c-erbB-2와 MDRI이 동시에 발현되면 예후가 나빴으며 세 가지 표지자를 모두 검사한 경우, 두 가지 표지자 이상이 양성인 군에서는 세 가지 모두 음성인 군에 비하여 무병 생존율이 유의하게 낮았다. 특히 c-erbB-2와 MDRI 단백이 동시에 발전된 경우에는 두 가지 모두음성인 군에 비하여 전체 생존율이 유의하게 낮았다.

따라서 위암종의 예후 표지자로서는 c-erbB-2 또는 MDRI의 한 가지 표지자만을 기준으로하기 보다는 두 가지 검사가 모두 필요하며, 위암종 환자에서 c-erbB-2와 MDRI 단백이 모두 발현된 경우에는 환자의 생존율을 향상시키기 위하여 보다 보완된 치료 방법이 필요할 것으로 사료된다.

[영문]

Immunohistochemical studies for the c-erbB-2(225 cases), PCNA(195 cases) and p-glycoprotein for MDRI(270 cases) expression were performed using the monoclonal antibodies in formalin-fixed paraffin-embedded tissue sections from stage Ⅱ and Ⅲ gastric cancer patients.

Positive reactions of c-erbB-2 were observed in 61 cases(27.1%) and of p-glycoprotein expression in 106 cases(47.8% ). PCNA expression was assessed by semiquantitative method(grade I-lV).Higher grades(grade Ⅲ and Ⅳ) were observed in 46 cases(23.6% ). c-erbB-2 expression was signifi-cantly higher in patients with differentiated type of adenocarcinoma, with Iymph node metastasis and with advanced stave. P-g1ycoprotein expression rate was lower in signet ring cell carcinoma.No correlation was observed between the PCNA expression and clinicopathological variables such as sex, age, operative procedure, Borrlnann type, histological type, serosal invasion, Iymph node metastasis and tumor stage. There was no significant

correlation between the expression of c-erbB-2, PCNA and p-g1ycoprotein, and survival respectively. Patient with overexpression of two or three parameters out of three items showed the poor prognosis. Overall survival rate was lower in

patients with overexpression of both c-erbB-2 and MDRI than those with both negative expressions.

It may be concluded that c-erbB-2 overexpression is related to gastric cancer progression. Single parameter out of three tested had no significant effect on patients'survival. However,overexpression of c-erbB-2 and p-glycoprotein together

was a poor prognostic factor in patients underwent radical gastrectomy for gastric carcinoma. It may be of suggestive that more aggressive and/or modified therapeutic modality should be adopted to the patients with gastric carcinoma expressed with

c-erbB-2 and MDRI.