음용수중 일부 발암성 물질에 대한 위해도의 정량화 모델 비교 연구 : benzene, chloroform 및 vinyl chloride를 중심으로

Abstract

[한글]

산업 및 문화의 선진국화를 이루어 나아가면서 수많은 화학 물질로 인해 대기, 수질 환경 등에 배출되어 인체 및 생태계에 피해를 주고 있다. 더욱이 이들 유해 물질이 상수원을 오염시키고 음용수를 통하여 인간의 건강을 위협하게 되었음에도 불구하고 현재 우리나라에서는 이러한 유해 화학 물질에 대한 안전성 평가 및 관리 체계가 부실한 실정이다.

이들 음용수중에서 검출되는 유기오염믈질들은 비록 미량이기는 하나 인체에 대한 발암 위해성을 지닌 물질들이 검출되고 있다는 점에서 중요성을 갖는다. 특히 상수원의 오염으로 인해 문제가 되는 benzene, 정수과정중 염소 소독의 부산물인 vinyl chloride는 역학 연구와 동물실험 등을 통해 인체 발암 물질(human carcinogen) 또는 유력한 인체 발암 물질(probable human carcinogen)호 밝혀졌다(IRIS, 1993). 이와 같은 화학 물질의 인체에 대한 안전 수준을 결정하기 위해 이용되는 과학적인 방법론으로써 미국은 지난

10여년 동안 건강 위해성 평가(Health risk assessment)제도를 적용하고 있다. 위험성 확인(hazard identification), 노출 평가(exposure assessment), 용량-반응 평가(dose-response assessment), 위해도 결정(risk character-ization)의 주요 4단계 구성된 위해성 평가의 목적은 위해도 관리를 위한 완전한 정보 특히 정책 입안 및 규제책을 제시하는데 있다. 위해성 평가 방법에서 용량-반응 평가는 사람이 유해 물질의 특정 용량에 노출되었을 경우, 과연 유해한 영향을 발생시킬 확률은 얼마인가를 결정하는 단계로써

일반적으로 실험 동물 자료를 이용하게 된다. 즉, 사람의 반응 확률을 추정하기 위해 일반적으로 고용량에서 수행된 실험 동물 자료를 이용하게 된다. 그러나 노출될 수 있는 매체 중의 오염 물질 농도는 보통 저농도로 존재하기 때문에, 용량-반응 평가에는 동물에

서 사람으로의 용량 스케일링(dose scaling)과 용량에서 저용량으로의 외삽(extrapolation)절차가 반드시 필요하다.

이들 외삽에는 수학적인 통계 모델이 이용되며 이를 용량-반응 모델(dose-response model) 이라고도 한다. 동일한 동물실험 자료를 이용하여 용량-반응 모델의 종류에 따라 적용하였을 때 저용량에서의 반응을 추정하면 추정된 값들은 모델에 따라 상당한 편차를 가지게 된다. 따라서 본 연구에서는 음용수를 통해 인체 노출이 가능한 오염 물질 중 benzene, vinyl chloride(인체 발암 물질: A group)와 chloroform(유력한인체 발암 물질 : B group)을 대상으로 건강 위해성 평가를 수행하는데 있어서 다양한 용량-반응 모델에 따른 발암 잠재력 및 단위 위해도의 추정치의 변화 양상을 비교, 연구하였다. 실험 동물 자료를 이용한 용량-반응 평가를 위해 Log-normal 모델, Profit 모델, Weibull 모델을 비교, 연구하였으며, 이때 TOX-RISK(ver. 3.1) computer software를 이용하였다.

각 모델들에 따른 단위 위해도를 산출하기 위해 70Kg의 성인 남자가 대상 발암 물질 1μg/L로 오염된 음용수를 하루 2L/day씩 평생 70년간을 마시며 살 때를 가정하였으며, 백만 명당 1명의 초과 발암 위해도(extra cancer risk)를 야기시킬 수 있는 농도를 실제적 안전 용량(virtually safe dose (μg/L))으로 결정하였다. 역학 자료를 이용한 용량-반응 평가를 수행하기 위해서는 평균 비교 위험도(average relative risk) 모델과 One-hit 모델을 이용하였다. Vinyl Chloride와 chloroform의 실험 동물 자료를 이용한 각 모델의 적합도 검증 결과를 보면, 용량-반응 관계가 고농도로 갈수록 현저히 그 반응이 증가하며, 고농도에서 아래로 꺽인 자료를 가진 vinyl chloride는 Log-normal모델(p=0.11)이나 Profit 모델(p=0.001)은 적합도가 떨어지고, 대신 Weibull모델(p=0.52)이나 Linearized multistage 모델 (p=0.26)이 적합한 것으로 나타났다. 각 모델들에 대한 용량-반응 확률 곡선과 모델의 적합성(curve fitting)검증은 X2 검증을 이용했으며, 이때 영가설은 "현재 모델은 적합하다" 이므로, P-값이 클수록 모델의 적합도(curve fitting)도 커짐을 의미한다.

반면, 용량-반응 관계가 선형적인 모양을 이루고 있으나 용량이 증가함에 따른 반응율의 증가가 그리 크지 않은 chloroform의 경우에는 Log-normal 모델(p=0.68), Profit 모델(0.49), Weibull 모델(p=0.63) 그리고 Linearized multistage 모델(p=0.60)이

모두 높은 적합도를 보였다. 따라서, Log-normal 모델 (p=0.68), Profit 모델(0.49), Weibull 모델(p=0.63) 그리고 Linearized multistage 모델(p=0.60)이 모두 높은 적합도를 보였다. 따라서, Log-normal 모델과 Probit 모델의 경우에는 비선형적인 자료보다는선형적 자료의 추정에 적합한 것으로 나타났으며, Weibull모델과 Linearized multistage 모델은 어떤 자료의 형태이든지 좋은 적합성을 보였다. Log-normal 모델과 Probit 모델은 저용량에서 sublinear한 형상을 보였으며, Weibull 모델과 Probit 모델은 저용량에서 sublinear한 형상을 보였으며, Weibull 모델은 고용량에서 아래로 꺽인 자료에서는 저용량에서 선형적 관계를 보였고, 고용량에서 직선인 자료에서는 저용량에서 sublinear 한

형상을 나타냈다 Linearized multistage 모델의 경우에는 고용량에서 비선형이거나 선형인 자료 모두 저용량에서 직선인 관계를 나타냈다.

단위 위해도(unit risk)또는 실제적 안전 용량(virtually safe dose)의 추정치를 비교해 보면, Log-normal 모델과 Probit 모델은 일반적으로 Weibull 모델과 Linearized multistage 모델보다는 낮은 단위 위해도와 높은 실제적 안전 용량을 산출했다. Weubull 모델은 저용량에서 직선인 관계로 추정되어질 때는 Linearized multistage와 같은 추정값을 산출하였으나, 저용량에서 sublinear한 형상을 보일때는 Linearized multistage모델보다 높은 추정값을 산출하였다. 용량-반응 관계의 변화율(기울기)이 큰 vinyl chloride의 단위 위해도 초계시 Weibull 모델과 Linearized multistage 모델의 점추정치에 비해 구간추정치는 약 1.16-4.98배 높게 추정되었다. 반면, 용량-반응 관계의 변화율(기울기)이 작은 chloroform의 단위 위해도 추계에 있어서, Weibull 모델의 구간추정치는 점추정치에 비해 38.08-41.91배 높게 추정되었다.

역학 자료를 이용한 단위 위해도 추계는 benzene의 경우 평균 비교 위험도의 단위위해도는 4.0x10-7으로 산출 되었고, One-hit 모델을 이용한 경우에는 8x10-7으로 산출되었다. US EPA에서 제시하고 있는 benzene의 단위 위해도는 역학 자료를 기초로 하여 8

.3x10-7 으로써, 본 연구의 One-hit 모델의 결과와 거의 일치함을 보았다. Vinyl chloride의 경우에는 각각의 방법에 대해 6x10-8과 2x10-7의 단위 위해도를 나타내었는데, 이것은 US EPA의 실험동물을 대상으로 산출된 6.64x10-5과는 큰 차이를 보였다.

이상의 결과에 따라서 동물실험 자료를 이용한 용량-반응 모델은 선택한 자료를 모델에 적용하여 그 모델에 적합도를 평가한 후 선정하여야 한다. 일반적으로 용량-반응 자료에는 Weibull 모델 또는 Linearized multistage 모델의 적합도가 비교적 우수한 것으로

나타났으며, 실험동물의 자료가 비선형인 경우에는 Linearized multistage 모델의 적용이 좋은 것으로 나타났다. 또한, Weibull 모델에서는 동물실험 자료의 용량-반응 관계가 명확치 않거나, 또는 두 관계가 정상관성은 보이나 그 변화율(기울기)이 작을 경우에

는 점추정치(MLE)에 비해 구간 추정치(90%, 95%상한값)가 수십배 높게 추계됨으로써 매우 위해한 결과를 산출하게 됨을 보였다.

위해성 평가지 역학 자료의 이용에는 연구 자료의 신뢰성 및 일관성 있는 자료를 선정하는데 많은 어려움이 존재한다. 따라서 역학 자료를 이용하여 위해성 평가를 실시할 경우에는 여러 역학연구 자료를 비교, 평가하여 객관성 있는 자료를 구성하는 것이 가장 우

선으로 우선으로 이루어져야 할 것이다. 본 연구의 결과에 따르면 일반적으로 충분치 못한 역학자료의 용량-반응 모델로는 평균 비교 위험도 모델 보다는 One-hit 모델이 적합한 것으로 나타났다. 음용수중 화학 물질의 규제 및 관리를 위한 관리를 실제적 안전

량을 설정하기 위해서는 우리 나라의 유아, 아동, 청년 및 성인의 일일 음용수 섭취율, 기대수명, 평균체중 등에 관한 기초 자료가 우선적으로 구축되어져야 할 것이다.

이러한 자료를 바탕으로 초과 발암 위해도가 1x10-5에서 1x10-6에 해당하는 용량을 권고 기준치로 설정하는 것이 바람직하다고 사료된다. 또한 이러한 권고 기준치를 추계하는데 있어서 최대 근접 추정치(MLE)에서 95% 신뢰 한계에 해당하는 구간을 이용하는 것이 바람직하다고 사료된다.

[영문]

During he recent years organic compounds discharged into the rivers by industrial and domestic paths are increasing drastically in quantity. These pollutants will reach the tap water without being removed during water treatment. This may cause a serious problem of human cancer if exposed to hazardous chemicals even in significantly low concentrations.

US EPA and other developed countries have suggested the regulations of carcinogenic chemicals on drinking water standards based on the results of health risk assessment methodologies. The process by which regulatory standards are established for drinking water contaminants is based

on extrapolating animal toxcity data to humans using a mathematical model. The assumptions and judgements involve a relatively high degree of uncertainty and conservativeness in quantitative aspects of the process. This paper discusses the difference of carcinogenic potency and cancer risk according to various dose-response models. the results are as follows:

1. The results of goodness-fit of dose-response models using animal carcinogenecity data : Probit model was inadequate for both non-linear and linear form of dose-response data.

Log-normal model was suitable for only linear form of dose-response data. But, Weibull and Linearized multistage model were adequate for not only linear form but non-linear form.

2. Log-normal and Probit model were presumed to sublinear at low dose levels. Weibull model was presumed to linear at low dose levels for dose-response data exhibit downward curvature at higher doses, and sublinear for dose-response data exhibit linear curvature at higher doses.

3. Log-normal and Probit model were estimated as lower unit risk and higher virtually safe doses than Weibull and Linearized multistage model.

When Weibull model was presumed to linear at low doses, Weibull model was estimated as some valu that Linearized multistage model was estimated. When Weibull model was presurved to sublinear at low doses, Weibull model was estimated higher unit risk and lower virtually safe dose than Linearized multistage.

4. As unit risk of vinyl chloride was estimated, value of 95% UCL(95% upper confidence limit) was 1.16- 4.98 times higher than MLE(maximum likelihood estimation). For chloroform, 95% UCL of nuit risk by Weibull model was 38.08-41.91 times higher than MLE.

5. For benzene, unit risk estimates using the epidemiological data provide 4x10-7 by average relative risk method and 8x10-7 by one-hit model. For vinyl chloride, unit risk estimates using the epidemiological data provide 6x10-8 by average relative risk method and 2x10-7 by one-hit model.

6. Based on vinyl chloride concentration in the drinking water,

lifetime excess cancer risk were estimated as 19(MLE) and 23(95% UCL) person per million persons by Weibull model and it provide the same results by the multistage model. On the other hand, for chloroform, lifetime excess cancer risks were estimated as 0.035(MLE), 1.49(95% UCL) persons per million persons by the weibull model and 0.68(MLE), 1.49(95% UCL)by the multistage model.