대장 종양조직의 Ornithine decarboxylase 활성도

Abstract

[한글]

대장 종양의 점막 증식 정도를 알아보는 생화학적 표지자로는 Proliferating Cell Nuclear Antigen staining, Ki-67, [3H]-Thymidine, Ornithine decarboxylase 활성도 및 Protein Kinase C등이 있다고 알려져 있다 최근 우리나라에서도 식이 양상의 서구화와 함께

대장암의 발병율이 증가되는 추세이며, 대장 점막 조직의 과다한 증식이 대장 용종과 대장암의 발생에 중요한 요건이 되므로 대장 점막 중식 정도를 알아보는 것도 임상적으로 매우 의의가 있다고 생각된다.

Ornithine decarbcxylase (ODC)는 점막 조직의 증식과 분화에 꼭 필요한 Polyamine 생합성의 처음 단계에서 촉매 효소로서 작용하며 ODC 활성도의 증가는 발암 모형 특히 발암 촉진 단계에서 종양 세포 증식에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 이에 저자는 대장 종양 환자를 대상으로 종양 조직과 주변 정상 점막 조직에서 ODC 활성도의 변화 양상을 관찰하고, 종양 조직의 임상 병리학적 특성에 따른 ODC 활성도를 비교 분석하였으며, 대장 용종의 점막증식 정도를 알아보는 대장 점막 증식의 표지자로서 ODC 활성도의 유용성을 관찰하였다.

1993년 1월부터 1994년 9월까지 연세대학교 의과대학 세브란스 병원과 아주대학교 의과대학 부속병원에 내원하여 병리 조직학적으로 확인된 대장종양 환자 37애를 대상으로 하였다. 대장암의 경우 대장 절제술을 시행한 후 10분 이내에 암조직 절편과 주변 정상조직 절편을 채취하여 Fujirnto등이 제시한 방법을 기준으로 (14)**C -Ornithine이 반응하여 유리되는 (14)**CO^^2 의 양을 측정 환산하여 ODC 활성도를 측정하였다. 대장 용종의 경우에는 조직 겸자로 채취한 조직 절편을 상기와 같은 방법을 사용하여 ODC 활성도를 측정하였다.

26예의 대상 암조직에서의 평균 ODC 활성도는 18.31(pmol CO^^2 /hr/mg protein),15예의 대상 용종조직에서는 8.05,25예의 대상 암조직 주변의 정상 점막 조직에서는 9.63으로, 암조직에서의 ODC 활성도가 용종조직과 주변 정상 조직에 비하여 통계적으로 의의 있게

증가된 반면, 대장 용종조직과 주변 정상조직의 ODC 활성도 차이는 통계적으로 유의하지 않았다.26예의 대상 암환자 중 1예에서는 용종조직이 악성화 변화를 보였는데 ODC 활성도가 30.42 pmol C0^^2 /hr/mg protein으로 많이 증가되었다. 또한 대장 선종을 동반한 대장암 조직의 ODC 활성도가 단독으로 암조직만 있는 경우보다 1.6배가량 증가되었다. 그러나 암조직에서 암의 크기, 암의 형태, 암의 분화 및 병기는 ODC 활성도에 영향을 미치지 않았다. 단지 성별과 암의 위치에 따른 ODC 활성도를 비교한 경우에는 직장암보다 결장암에서, 여자보다 남자에서 ODC 활성도가 각각 1.8배, 1.6배로 높았다. 25예의 대상 함환자의 정상 점막 조직의 평균 ODC 활성도는 9.63(pmol CO^^2 /hr/mg protein), 대상 용종환자 10예의 정상 점막 조직의 평균 ODC 활성도는 6.45로 두 그룹간의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. 대장 선종조직 8예의 평균 ODC 활성도는 8.94, 비 선종성 용종조직 7예의 평균 ODC 활성도는 7.03으로 용종의 조직학적 소견에 따라 ODC 활성도의 차이가 없었다.

결론적으로 대장암 조직의 ODC 활성도는 용종조직과 대장암 주변의 정상 점막조직에 비하여 현저히 증가되어 있으며 암의 침윤과 암의 분화정도와는 관련성이 없는 것으로 보아, ODC 활성도는 대장암의 점막중식 정도와 깊은 연관 관계가 있다고 생각된다. 즉 대장암 조직의 중식정도는 대장 용종조직이나 암 주변의 정상 점막증식 능력과 비교하여 월등히 증가되어 있으며, 대장 선종을 동반한 대장암일수록 암조직의 증식정도가 대장선종을 동반하지 않은 대장앙에 비하여 높은 것으로 관찰되었다. 그러나 대장 용종조직의 증식정도는 용종 주변의 정상 점막조직과 비교하여 유의한 차이가 없었으며, 용종의 조직학적 소견에 따라 ODC 활성도의 변화가 없었다. 앞으로 더 광범위한 대장 용종조직에서의 ODC 활성도를 측정하여 용종조직의 점막증식 정도를 규명할 필요가 있다고 생각된다.

[영문]

Ornithine decarboxylase(ODC) is the first and rate-limiting enzyme of polyamine biosynthesis involved in normal and neoplastic cell proliferation. The induction of ODC activity plays an important role in the tumer promoting step of the two stage carcinogenesis model, initiation and promotion. Initially, an excellent correlation between ODC activity and tumor promoting ability was shown in mouse skin carcinogenesis model. Also, ODC levels have shown correlation with the progression from normal mucosa to adenoma and carcinoma, especially in hereditary polyposis syndromes. Recently, elevated ODC activity have been studied as potential markers for human colon cancer.

The purpose of this study was to find correlation bebreen ODC activity and colorectal tumor. We compared ODC activity in tumor tissues and adjacent normal appearing mucosa in patients with colorectal turner.

Subjects consisted of twenty six patients with colorectal cancer and eleven patients with colorectal polyp diagnosed at Severance Hospital Yonsei University College of Medicine and Ajou University Hospital from January, 1993 to September, 1954.

Tissue samples of grossly normal appearing mucosa, polyp and carcinoma in large bowel were obtained from patients who received colectomay or colonoscopic procedure. Tissue samples were frozen immediately in liquid nitrogen stored at -70℃, and were analyzed for ODC activity within two weeks. ODC activity was assayed by a radiometric technique in which the amount of (14)**C0^^2 liberated from L-(1-(l4)**C) ornithine was measured according to the method by Fujimoto.

Radioactivity of the (14)**CO^^2 trapped in the filter paper was measured in an aqueous miscible scintillant.

The results were as follows:

1. Mean ODC activities(pmol CO^^2 /hr/mg protein) of cancer, polyp and adjacent normal mucosa were 18.31, 8.05, 9.63, respectively. There was a significant difference in mean ODC activity in cancer tissue compared to polyp and adjacent nornal mucosa.

2. There was no significant difference in mean ODC activity according to the size, age, morphology, differentiation and stage of cancer. But there was a statistical difference in mean ODC activity according to sex and tumor location.

Mean ODC activity of males with cancer and of those with colon cancer was significantly higher than that of females with cancer and of these with rectal cancer.

3. Mean ODC activity of cancer coexistent with adenoma was significantly higher than that of cancer with no coexisting adenoma.

4.In adjacent normal mucosa of cancer and polyp, mean ODC activities were 9.63, 6.45, respectively. There was no statistical difference in mean ODC activity between the two groups.

5. Mean ODC activities in adenomatous polyps and non-adenomatous polyps were 8.94, 7.03, respectively.

In conclusion the ODC activity in cancer tissue of large bowel was markedly increased compared with polyp and normal appearing colonic mucosa. But ODC activity was not correlated with invasion and differentiation of colorectal cancer. These results suggest that the elevation of ODC is correlated with cell proliferation

status of colorectal cancer and reflects changes in the large bowel epithelium toward phenotypic neoplastic expression. Also, the mucosa of colorectal cancer with coexisting adenoma was shown to demonstrate a marked increase in mean ODC activity than that of colorectal cancer without adenoma. But the mucosal proliferation status of polyp was not higher than that of normal mucosa adjacent to polyp and ODC activity had no correlation to the pathologic characteristics of polyps. A broad and larger scale study on ODC activity of colorectal polyps is necessary to help predict cell proliferation of tumor.