진행된 위암환자에 대한 High dose methotrexate, 5-Fluorouracil 및 Adriamycin 복합화학요법의 임상효과에 관한 연구

Abstract

[한글]

엽산길항제인 methotrexate (MTX)는 이수소화 염산 환원요소를 억제하여 항암효과를 나타내는데 30mg/m**2의 통상 용량의 치료법에서 발전되어 고용량(1-10g/m**2)을 citrovorum factor(CF)와 병용투여하여 골육종, 악성임파종, 두경부종양 등에서 높은 반응율을 나타내고 부작용을 줄일 수 있다고 알려져 있다. 최근 Klein 등은 진행 위암에서 high dose MTX (HDMT7)와 5-FU를 주축으로 하는 복합 화학요법이 높은 반응율(63%)을 얻을수 있다고 보고한바있다.

우리나라에서 가장 흔한 암인 위암에는 5-fluorouracil(5-FU), adriamycin(ADR), mitomycin-C 복합 화학요법(FAM)이 주로 시행되고 있다. 그러나 우리나라에서는 아직 HDMTX 치료성적에 대한 보고 및 약동학적연구가 없어 본 연구자는 진행 위암 환자에서 HDMTX투여

에 따른 혈역동학적 연구와 HDMTX, 5-FU 및 ADR의 복합 화학요법의 항암효과, 독성 정도를 알기 위해 1986년 1월부터 1986년 12월까지 연세대학교 의과대학 부속 연세의료원 및 연세암센터에 입원되고 조직병리학적으로 확진된 진행 위암 환자 18예를 대상으로 관찰하

여 다음과 같은 결과를 얻었다.

1) MTX 1.5 g/m**2 투여후 MTX의 혈중 농도는 투여 종료 30분후 7.17 x 10**-5 ± 3.62. x 10**-5 M(mean±S.D), 6시간후 1.38 x 10**-5 ± 0.75 x 10**-5 M, 12시간후 3.71 x 10**-6 ± 2.23 x 10**-6 M, 24시간후 9.30 x 10**-7 ± 1.12 ㅌ 10**-7 M, 48시간후 1.9

9 x 10**-7 ± 1.70 x 10**-7 M, 그리고 72시간후에는 1.27 x 10**-7 ± 1.25 x 10**-7 M로 시간경과에 따라 감소하였다. 투여 종료 48시간째 1 x 10**-7 M 이하인 경우는 50%였고 72시간째 1 x 10**-7 M 이하인 경우는 66.6%였다.

2) HDMTX, 5-FU 및 ADR 복합 화학요법후의 반응율은 화학요법을 투여받은 기왕력이 있는 환자는 11명 중 1예(9.1%), 받은적이 없는 환자 7명중 1예(14.7%)로 총 18예의 대상환자 중 2예(11.2%)에서 부분관해를 보였다.

3) HDMTX투여에 따른 부작용은 치명적인 백혈구감소증에 의한 패혈증으로 사망한 1예가 있었으며 그외 오심, 구토, 구내염, 발진, 설사등이 동반되었으며 혈중 creatinine의 상승을 동반한 예는 1예뿐이었다.

이상의 결과로 보아 HDMTX투여시 MTX의 혈역동학적 변화는 외국의 보고와 유사하였으며, CF도 최소찬 MTX투여 종료후 72시간 이상 투여해야 안전한 것을 알수 있었다. HDMTX, 5-FU 및 ADR 복합 화학요법의 진행 위암에 대한 반응율은 매우 낮았다. 그러나 대상 예가 적어 추가적인 연구 및 평가가 필요하다고 사료된다.

[영문]

The folic acid antagonists, methotrexate (MTX), were shown to have antitumor activity due to inhibition of the enzyme, dihydrofolate reductase. In the last two decades, the drug has been administered in conventional doses of 30mg/m**2; however during the last 10 years, very high doses of methotrexate in the range of 1-10g/m**2, coupled with citrovorum factor rescue, has been found to be strikingly more effective for chemotherapy of osteogenic sarcoma, malignant lymphoma, and squamous carcinoma of the head and neck.

Klein(1983) reported a high response rate(63%) by MTX and 5-FU combination chemotherapy in cases with advanced stomach cancer.

In Korea, the incidence of stomach cancer is higher than other tumors, and the usual chemotherapy program for advanced stomach cancer is a 5-fluorouracil, adriamycin and mitomycin-C combination regimen(FAM) ; but there is no pharmacokinetic study or clinical application of MTX.

This paper presents a pharmacokinetic and clinical study of 18 cases with advanced stomach cancer, admitted from Jan. 1986 to Dec. 1986.

The resells were as follows:

1) After intravenous infusion of MTX 1.5gm/m**2, the plasma MTX level were recorded as follows:

At 30 min after discontinuation of MTX infusion, plasma MTX level was 7.17 x 10**-5 ± 3.63 x 10**-5 M. At 6 hours, it was 1.38 x 10**-5 ± 0.75 x 10**-5 M; at 12 hours, 3.71 x 10**-6 ± 2.23 x 10**-6 M ; at 24 hours, 9.30 x 10**-7 ± 1.02 x 10**-7 M ; at 48 hours, 1.99 x 10**-7 ± 1.70 x 10**-7 M; and at 72 hours, 1.27 x 10**-7 ± 1.25 x 10**-7 M.

Forty-eight hours after discontining the drug, the plasma level of MTX fell below 1 x 10**-7 M in half of the cases. After 72 hours, 66.6% of the caes fell below the 1 x 10**-7 M level.

2) The response rate for the HDMTX, 5-FU and ADR combination chemotherapy was 11.2% in all cases. One case(9.1%) out of 11 cases with previous chemotherapy, showed a partial response; also, out of 7 case without previous chemotherapy, one case(14.2%) showed a partial response.

3) Toxicities with high dose MTX were : pancytopenia(1 case), nausea and vomiting(14 cases), stomatitis(8 cases), skin rash(2 cases) and diarrhea(2 cases). In our study the patient with pancytopenia died due to sepsis. There was only one case with an elevated creatinine level.

In summary, the results of this study for pharmacokinetic changes of that MTX were similar to other reports. However, over 72 hours after discontinuation of high dose MTX and 5-FU combination chemotherapy, the risk of toxicity is reduced by the

administration of CF. The response rates of HDMTX, 5-FU and ADR combination chemotherapy were low; therefore further studies should be done to elucidate a more exact response rate.