제 2형 당뇨병 환자에서 SGLT-2 억제제와 DPP-4 억제제 간 신기능 영향 비교 : Target trial emulation을 적용한 인과적 추론

Abstract

연구배경: 무작위 대조시험(Randomized Controlled Trial, RCT)은 치료 효과를 평가하는 데 있어 가장 신뢰도 높은 연구 설계로 간주되지만, 제2형 당뇨병과 같은 만성질환에서는 장기 추적의 어려움, 윤리적 제약, 고비용 등으로 인해 실제 임상 환경을 반영한 연구 수행이 제한적이다. 특히 복합 치료전략 비교와 특정 집단에 대한 약제 효과 평가에는 현실 세계 자료(Real-World Data, RWD)를 활용한 보완적 접근이 필요하다. 그러나 전통적인 관찰연구는 교란(confounding), 시간-관련 편향(immortal time bias 등) 등의 문제로 인과적 해석에 한계가 있다. 이에 따라 본 연구는 실제 임상자료를 기반으로 무작위 대조시험이 수행되었다면 어떻게 설계되었을지를 가정하고, 이를 관찰연구에 적용하는 Target Trial Emulation(TTE) 방법론과 인과적 추론 통계분석을 약제 효과를 평가하고자 하였다. 연구목적: 제2형 당뇨병 환자에서 SGLT-2 억제제와 DPP-4 억제제의 신기능 영향과 신장 합병증 발생 위험을 Target Trial Emulation(TTE) 방법론을 적용하여 관찰자료를 기반으로 인과적 효과를 추정한다. 연구방법: 국민건강보험공단 건강검진코호트 DB를 활용하여 2017년 1월 1일부터 2018년 12월 31일까지 SGLT-2 억제제 또는 DPP-4 억제제 신규 사용자 중 Target Trial Emulation 설계에 따라 기존 연구들을 참고해 설정한 선정 및 제외기준을 충족하는 21,714명을 연구 대상으로 포함하였다. 잠재적 교란변수들을 포함하여 산출한 성향점수에 기반하여 SGLT-2 억제제 신규 사용군과 DPP-4 억제제 신규 사용군을 1:1 매칭하였고, 두 약제군에서 신기능 합병증 발생 위험을 카플란-마이어 생존곡선과 콕스 비례위험 모형을 통해 평가하였다. Target Trial Emulation 연구 특성 상 초기 배정된 치료군을 기준으로 Intention-to-Treat (ITT) 분석을 주 분석으로 하고 민감도 분석으로 As-treated 분석을 수행하였다. 연구결과: SGLT-2 억제제군은 DPP-4 억제제군에 비해 복합 신장 합병증 발생 위험을 약 76% 통계적으로 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다 (aHR=0.241, 95% CI: 0.069-0.844, p=0.0261). 결론: 본 연구는 전국 단위의 실제 임상자료를 활용해 Target Trial Emulation 설계를 적용함으로써 관찰연구에서도 무작위 대조시험에 준하는 인과 추론을 시도하였다는 점에서 의의가 있다. 그 결과, SGLT-2 억제제는 제2형 당뇨병 환자의 신장 기능 저하 및 신장 합병증 발생 위험을 낮추는 데 효과적일 수 있으며, 향후 당뇨병 치료 약제 선택 시 실질적인 근거로 활용될 수 있다.

Background: Randomized Controlled Trials (RCTs) are considered the gold standard for evaluating treatment effects. However, in chronic diseases such as type 2 diabetes, long-term follow-up, ethical constraints, and high costs often limit the feasibility of conducting RCTs that reflect real-world clinical settings. Particularly when comparing complex treatment strategies or assessing drug effects in specific populations, a complementary approach using Real-World Data (RWD) is necessary. Traditional observational studies, however, are subject to limitations in causal interpretation due to issues such as confounding and time-related biases (e.g., immortal time bias). Therefore, this study aimed to evaluate the comparative effectiveness of drug therapies by applying the Target Trial Emulation (TTE) framework and causal inference-based statistical methods to real-world clinical data, simulating how a randomized trial would have been designed and conducted. Objective: This study aims to estimate the causal effects of SGLT-2 inhibitors versus DPP-4 inhibitors on kidney function and the risk of renal complications in patients with type 2 diabetes by applying the Target Trial Emulation (TTE) framework to observational data. Method: Using data from the National Health Insurance Service (NHIS) health screening cohort, we identified 21,714 individuals who initiated either SGLT-2 inhibitors or DPP-4 inhibitors between January 1, 2017, and December 31, 2018, and met predefined inclusion and exclusion criteria based on previous studies in accordance with the Target Trial Emulation (TTE) framework. Propensity scores were estimated using potential confounders, and 1:1 matching was performed to balance baseline characteristics between the two treatment groups. The risk of renal complications was then compared using Kaplan-Meier survival curves and Cox proportional hazards models. In line with the principles of TTE, the primary analysis followed an intention-to-treat (ITT) approach based on the initially assigned treatment, while a sensitivity analysis using the as-treated approach was also conducted. Result: The use of SGLT-2 inhibitors was associated with a statistically significant reduction of approximately 76% in the risk of composite renal complications compared to DPP-4 inhibitors (aHR=0.241, 95% CI: 0.069-0.844, p=0.0261). Conclusion: This study is significant in that it applied the Target Trial Emulation (TTE) framework to nationwide real-world clinical data, enabling causal inference comparable to that of a randomized controlled trial within an observational study design. The findings suggest that SGLT-2 inhibitors may be effective in reducing the decline of kidney function and the risk of renal complications in patients with type 2 diabetes, providing practical evidence to inform future treatment decisions.