Association Between Age at Diabetes Onset and Subsequent Dementia: An Age-Attained Analysis

Abstract

Background: Traditional Cox Proportional hazards models (Time on study analysis), which use absolute time as the time scale, may not adequately account for age-specific risks. Previous studies have suggested that using attained age as the time scale may be more appropriate in age-specific survival analyses. While association between diabetes and dementia has been well established, limited research has explored how the age at diabetes onset influenced the subsequent risk of dementia in Korea. Given the rising global prevalence of diabetes-particularly among younger individuals-further investigation into this relationship is essential. Therefore, the present study investigated the association between diabetes onset age and subsequent dementia risk using different time scales, addressing a gap in the existing literature. Methods: This study utilized the National health Insurance Service-Health Screening Cohort (ver.2.1.), which was constructed through simple random sampling of 514,866 individuals (10% of 515 million) who underwent general health screening in 2002-2003. The study population consisted of individuals aged 40 or more, who were diagnosed with diabetes and maintained eligibility for National Health Insurance coverage. The data spans for 18-year period from 2002 to 2019. A two-year wash-out period was applied; individuals diagnosed with diabetes in 2002 and 2003 were excluded. Following these criteria, a total of 77,092 individuals were included in the final study cohort. Time on study analysis is commonly employed for the analysis of time-to-event data. However, in studies where age plays a critical role- such as the investigation of the association between age at diabetes onset of developing dementia- it is more appropriate to account for the influence of age on disease incidence by adopting age attained analysis, which uses age rather than absolute time for time scale. Therefore, time on study analysis and age attained analysis were conducted and compared to examine the association between age at diabetes onset and the risk of developing dementia. In addition, the effects of several covariates-including income level, sex, smoking frequency, alcohol consumption, frequency of physical activity, and body mass index (BMI)-on dementia risk were also evaluated. To further elucidate the impact of diabetes onset age on distinct dementia types and to address the potential overestimation of dementia incidence due to competing mortality, a competing risks analysis was also conducted. Results: Analyses using two different times scales- time on study analysis and age attained analysis-yielded contrasting results regarding the association between age at diabetes onset and the risk of dementia. Using time on study analysis, later onset of diabetes was associated with a higher risk of developing dementia. In contrast, when using attained age as the time scale, earlier onset of diabetes was associated with an increased risk of dementia. Regarding other factors, the results showed consistent directions of association across both models. Higher income levels were linked to a reduced risk. With respect to sex, dementia was found to be significantly more prevalent among females compared to males. A higher frequency of smoking was associated with a decreased risk of dementia. Conversely, increased alcohol consumption as correlated with a higher risk. Greater frequency of physical activity was associated with a reduced risk of subsequent dementia, and higher body mass index was similarly linked to a lower risk. An important finding of this study was that the association between diabetes onset age and dementia risk yielded opposite results depending on the choice of time scale in the Cox regression model. Given the strong influence of age on both diabetes onset and dementia, using attained age as the time scale provided a more appropriate framework for age-specific risk comparison across individuals. Conclusions: This study investigated the association between age at diabetes onset and dementia risk using a nationally representative Korean cohort. It also examined the influence of various covariates and explored differences by dementia subtype. The results indicated that earlier-onset diabetes was associated with a higher risk of dementia, underscoring the importance of timing and duration of diabetes in relation to cognitive decline. Moreover, the comparison of models using different time scales emphasized that using attained age as the time scale may be more appropriate when studying age-dependent outcomes such as dementia. These findings contribute to the growing body of evidence on the link between metabolic conditions and neurodegeneration and offer methodological insight for future research.

연구배경: 콕스 비례위험모형은 생존분석에서 가장 일반적으로 사용되는 통계 기법 중 하나이다. 이런 전통적인 콕스 비례위험모형은 절대적 시간을 시간 척도로 사용하는데 이는 연령 특이적 위험을 충분히 반영하지 못한다는 제한점이 있다. 이를 위한 해결 방안으로 연령을 시간 척도로 사용하는 연령 도달 분석을 제안하는 일부 연구들에 따라 당뇨병 발병 연령과 치매 간의 연관성을 연구하였다. 당뇨병과 치매 간의 연관성은 잘 알려져 있으나, 당뇨병 발병 연령이 이후 치매 위험에 미치는 영향에 대한 연구는 부족하다. 특히 젊은 연령층에서 당뇨병 유병률이 증가하고 있는 점을 고려할 때, 이에 대한 추가 연구가 필요하다. 연구방법: 본 연구는 2002-2003년 일반건강검진을 받은 514,866명(약 515만 명의 10%)을 단순 무작위 추출하여 구축된 국민건강보험 건강검진 코호트 데이터(ver. 2.1.)를 활용하였다. 연구 대상자는 당뇨병 진단을 받은 40세 이상 성인 중 국민건강보험 자격을 유지한 자로 선정하였다. 본 데이터는 2002년부터 2019년까지 총 18년간의 추적 관찰 자료를 포함하고 있다. 당뇨병 신규 진단자를 명확히 하기 위해 2002-2003년 당뇨병 진단자를 제외하는 2년의 세척기간(wash-out period)을 적용하였다. 최종적으로 77,092명이 연구 코호트에 포함되었다. 당뇨병 발병 연령과 치매 발생 위험 간의 연관성을 확인하기 위해 전통적 Cox 비례위험 회귀분석과 연령 도달 분석(Age-attained analysis)을 수행하였다. 또한, 소득 수준, 성별, 흡연 빈도, 음주 습관, 신체활동 빈도, 체질량지수(BMI) 등 여러 공변량이 치매 발생 위험에 미치는 영향도 함께 평가하였다. 아울러, 치매 유형별로 당뇨병 발병 연령의 영향을 추가로 분석하고, 경쟁위험(Competing risk)으로 인한 치매 발생 과대 추정을 보정하기 위해 경쟁위험 분석을 실시하였다. 연구결과: 당뇨병 발병 연령이 늦을수록 치매 발생 위험이 증가하는 것으로 나타났다. 반면, 소득 수준이 높을수록 치매 위험은 유의하게 낮았다. 성별에 따라서는 여성에서 남성보다 치매 발생률이 유의하게 높은 것으로 확인되었다. 흡연 빈도가 높을수록 치매 위험은 감소하였으며, 음주 빈도가 높을수록 치매 위험은 증가하였다. 또한, 신체활동 빈도가 많을수록 치매 발생 위험은 낮아졌으며, 체질량지수(BMI)가 높을수록 치매 위험이 감소하는 경향을 보였다. 본 연구의 중요한 결과 중 하나는 Cox 회귀분석에서 시간 척도(time scale)의 선택에 따라 당뇨병 발병 연령과 치매 위험 간의 연관성 결과가 상반되게 나타났다는 점이다. 당뇨병 발병과 치매 모두 연령의 영향을 크게 받는 특성을 고려할 때, 도달 연령(attained age)을 시간 척도로 사용하는 것이 개인 간 연령별 위험을 보다 적절하게 비교할 수 있는 분석틀을 제공하는 것으로 확인되었다. 결론: 본 연구는 전국 대표성을 갖춘 한국 코호트 자료를 활용하여 당뇨병 발병 연령과 치매 발생 위험 간의 연관성을 분석하였다. 또한, 여러 공변량의 영향과 치매 유형에 따른 차이도 함께 살펴보았다. 분석 결과, 당뇨병 발병 연령이 어릴수록 치매 발생 위험이 높아지는 경향을 보여, 당뇨병의 발병 시점과 이환 기간이 인지기능 저하에 중요한 영향을 미침을 확인하였다. 아울러, 시간 척도(time scale)에 따른 분석 결과의 차이를 비교한 결과, 도달 연령(attained age)을 시간 척도로 사용하는 것이 치매와 같이 연령에 의존적인 질환의 위험도를 평가할 때 보다 적절한 방법임을 제시하였다. 이러한 결과는 대사성 질환과 신경퇴행성 질환 간의 연관성에 대한 근거를 추가로 제공하며, 향후 관련 연구의 분석 방법론 선택에 있어 유용한 시사점을 제시한다.