Inhibition of resistin signaling can ameliorate obesity-induced asthma in a murine model

Abstract

최근 수십 년간 비만과 천식의 유병률은 전 세계적으로 급격히 증가하고 있으며, 이로 인한 공중보건상의 부담 또한 심화되고 있다. 특히, 비만이 천식의 위험도를 높이고 증상을 악화시킨다는 역학적, 생물학적 증거들이 다수 보고되고 있으며, 이에 따라 비만 유발 천식(obesity-induced asthma)의 병태생리를 규명하려는 시도가 활발히 이루어지고 있다. 본 연구는 이러한 흐름에 기반하여, 비만과 천식의 병합 기전에 관여할 것으로 추정되는 아디포카인(adipokine)인 레지스틴(resistin)과 면역·염증 반응 조절의 중심축인 NF-κB(Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells)의 기전에 주목하였다. 레지스틴은 지방조직에서 분비되는 염증 관련 단백질로서, 기존에는 주로 인슐린 저항성과 대사증후군에 관여하는 인자로 인식되었으나, 최근에는 호흡기계 염증과도 밀접한 관련이 있음이 밝혀지고 있다. NF-κB는 다양한 자극에 반응하여 활성화되며, 염증성 사이토카인의 유전자 발현을 촉진하고 면역세포의 활성화를 유도하는 전사인자로서, 천식을 비롯한 다수의 만성 염증질환에 핵심적인 역할을 수행한다. 본 연구는 레지스틴이 NF-κB를 통해 기도 염증을 유발하거나 증폭시키는지를 확인하고자 하였으며, 이를 위해 고지방 식이(high-fat diet, HFD) 및 난백알부민(ovalbumin, OVA)을 이용한 비만 유발 천식 생쥐 모델을 구축하고, 레지스틴의 과발현 및 억제, NF-κB의 억제 실험을 염증관련 단백질, mRNA, 병리학적 분석을 통해 기도 염증 반응을 분석하였다. 실험 결과, HFD/OVA 및 HFD/OVA/Resistin overexpression 군에서 레지스틴과 NF-κB의 발현이 모두 증가함을 확인하였으며, 이는 조직 내 염증세포 침윤, 기도 과민반응(AHR), 점액 과다 분비, 섬유화 등 천식의 병리적 특징들과 일치하였다. 특히 NF-κB 억제제 투여군에서는 이러한 염증 반응이 현저히 감소하였고, NF-κB의 발현은 줄어든 반면 레지스틴 발현은 유의미한 변화가 없었다, 이는 레지스틴이 NF-κB의 상위 조절 인자로 작용할 가능성을 뒷받침하는 결과로 해석된다. 또한, 레지스틴의 과발현은 NF-κB 활성화 및 하위 염증관련 사이토카인(IL-6, IL-1β, IL-13, TNF-α 등)의 증가로 이어졌으며, 이는 기도 리모델링과 점액세포 과형성을 촉진하는 기전과 연관된다. 반대로, 레지스틴의 억제를 통해 염증 반응이 효과적으로 억제되었으며, 이는 NF-κB의 활성화를 차단함으로써 기도 염증의 중심 경로를 끊어낼 수 있음을 시사한다. 이와 같은 상호작용은 In vivo 모델뿐만 아니라 In vitro 모델(Beas-2B)에서도 일관되게 관찰되었으며, 특히 LPS 및 인슐린으로 유도된 염증 환경에서 레지스틴 siRNA 및 NF-κB 억제를 통해 염증관련 사이토카인 발현이 유의하게 감소하였다. 결론적으로, 본 연구는 레지스틴이 NF-κB의 상위 조절 인자로 작용하면서 비만 유발 천식에서 염증 반응을 증폭시키는 핵심 경로임을 실험적으로 입증하였다. 이는 향후 천식 치료 전략 개발에 있어 레지스틴 및 NF-κB를 동시에 표적하는 이중 억제 전략(dual inhibition)이 유망한 접근이 될 수 있음을 시사한다. 실제로 본 연구에서는 이중 억제를 통해 염증 반응이 가장 효과적으로 억제되는 결과를 확인하였다. 이러한 기전적 통찰은 기존의 항염증 치료에 한계를 보이는 비만 유발 천식 환자군에게 새로운 치료 옵션을 제시할 수 있으며, 향후 임상 적용 가능성에 대한 연구가 더욱 활발히 진행될 필요가 있다.

The global coexistence of obesity and asthma has been steadily rising, emerging as a significant public health concern. This study aimed to elucidate the molecular mechanisms underlying obesity-induced asthma, with a particular focus on the role of resistin and its interaction with the NF-κB that is a central regulator of immune and inflammatory responses signaling pathway. C57BL/6 mice were assigned to either an ovalbumin (OVA)-induced asthma model or an obesity model group. In the OVA model, mice received intraperitoneal injections of OVA twice at 2-week intervals, followed by intranasal administration for 3 consecutive days. Additional interventions included resistin overexpression (resistin recombinant protein; 4 times over 2 weeks), resistin silencing (resistin antibody; 3 times per week), resistin inhibition (CDN1163; 12 times over 3 weeks), and NF-κB inhibitor (MG132; 3 times per week). For in vitro experiments, Beas-2B bronchial epithelial cells were treated with lipopolysaccharide (LPS), insulin, and siRNAs targeting resistin, Retnlα, and Retnlβ. The results demonstrated that resistin aggravates airway inflammation and tissue remodeling, including goblet cell hyperplasia, fibrosis, increased levels of inflammatory cytokines, and elevated mRNA expression, via activation of the NF-κB pathway. Notably, inhibition of NF-κB significantly alleviated airway inflammation even in the presence of high resistin expression, while NF-κB inhibition did not significantly alter resistin levels. These findings suggest that resistin may act as an upstream regulator of NF-κB. These results demonstrate that the resistin–NF-κB signaling pathway plays a key role in the inflammatory mechanisms of obesity-induced asthma and suggest that this pathway may serve as a potential therapeutic target. Further research should focus on delineating the molecular basis of this regulatory axis and evaluating the feasibility and efficacy of dual-targeted strategies that concurrently inhibit both resistin and NF-κB.