Inhibition of aryl hydrocarbon receptor pathway blocks metastasis and improves anti-tumor immune responses in tumor microenvironment of solid cancer

Abstract

The aryl hydrocarbon receptor (AhR) is a ligand-dependent transcription factor that regulates immune balance and tumor development. AhR activation by endogenous and exogenous ligands facilitates immune evasion by expanding regulatory T cells (Tregs) and myeloid-derived suppressor cells (MDSCs). However, its role in tumor immunity remains incompletely understood. Here, we show that AhR inhibition reprograms the tumor immune landscape, enhancing both innate and adaptive immunity. Across multiple models, AhR blockade increased IFN-γ production in CD8⁺ T cells, promoted M1-like macrophage polarization, and reduced Tregs and PMN-MDSCs, fostering a more immunostimulatory microenvironment. Single-cell RNA sequencing of a patient-derived LUSC mouse model further revealed that AhR inhibition increased the infiltration of CD14⁺ monocytes, which differentiated into cDC1 and CXCL10+ macrophages. These differentiated myeloid cells upregulated MHC-I, CD80, and CD86, thereby enhancing their capacity for T cell priming through interaction with CD8⁺ T cells. This interaction resulted in increased T cell differentiation and activation, further reinforcing the anti-tumor immune response. Notably, AhR inhibition in antigen-presenting cells, including dendritic cells and macrophages, triggered systemic immune activation, emphasizing its role as a key immune suppressor. In clinically relevant settings, AhR blockade combined with chemotherapy, surgery, or immunotherapy elicited durable anti-tumor immunity, driven by the expansion of effector memory and effector T cells (TEM, TEFF and TCM). These findings suggest that AhR is a critical immune checkpoint that restricts long-term anti-tumor immunity. Taken together, regardless of the tumor microenvironment, AhR inhibition facilitates immune cell infiltration, reshaping tumor immunity and playing a pivotal role in achieving durable anti-tumor effects when combined with immunotherapy, chemotherapy, or surgery.

아릴 탄화수소 수용체(AhR)는 전사인자로 면역세포 및 종양세포에서 널리 분포하는 수용체다. 내인성 및 외인성 리간드에 의한 AhR 활성화는 조절 T 세포(Treg)와 골수 유래 억제 세포(MDSC)의 증식을 촉진하여 면역 억제환경을 조성한다. 그러나 종양 면역환경에서 AhR의 역할은 전부 밝혀지지 않았다. 본 연구에서는 AhR 억제가 종양 면역 환경을 재구성하여 선천 면역과 적응 면역을 강화한다는 것을 증명하였다. 여러 모델에서 AhR 차단은 CD8⁺ T 세포에서 IFN-γ 생성을 증가시키고, M1 대식세포 분화를 촉진하며, Treg와 PMN-MDSC의 수치를 감소시켜 면역시스템을 활성화한다는 것이 관찰되었다. 또한, 환자 유래 폐암 마우스 모델의 scRNAseq을 통해 AhR 억제가 CD14⁺ 단핵구의 침윤을 증가시키고, 이들이 cDC1 및 CXCL10+ 대식세포로 분화된다는 사실이 추가로 확인되었다. 분화된 골수세포들은 MHC-I, CD80, CD86의 발현을 증가시켜 CD8⁺ T 세포와의 상호작용을 통해 T 세포 프라이밍 능력을 향상 시켰다. 이 상호작용은 T 세포의 분화와 활성화를 증가시켜 항종양 면역 반응을 강화한다. 특히, 수지상 세포와 대식세포를 포함한 항원 제시 세포에서 AhR 억제는 전신적인 면역 활성화를 유도하여 AhR이 면역 억제의 중요한 조절자로서 작용함을 증명하였다. 마지막으로, AhR 차단은 화학 요법, 수술 또는 면역 요법과 병용 시, 효과기 기억 T 세포와 효과기 T 세포 (TEM, TEFF, TCM)의 확장을 통해 지속적이고 강력한 항종양 면역 반응을 유도한다. 이러한 결과는 AhR이 장기적인 항종양 면역을 제한하는 중요한 면역 체크포인트임을 시사한다. 따라서, 종양미세환경에 비-의존적으로, AhR 억제는 면역 세포 침투를 촉진하여 종양 면역을 재형성하고 면역 요법, 화학 요법 또는 수술과 결합할 때 지속적인 항종양 효과 달성에 기여한다.