The role of ghrelin and dopamine systems in the nucleus accumbens in the interaction of food restriction and amphetamine-induced locomotor sensitization

Abstract

The mesolimbic dopamine system, which is involved in processing natural rewards such as food, as well as drugs of abuse, shares common neural pathways within the nucleus accumbens (NAcc) that influence both appetite and addictive behaviors. Recent research has increasingly focused on the bidirectional interaction between addictive drugs and hormones that regulate appetite. Ghrelin, widely recognized for its function in hunger signaling, also modulates addictive behaviors by working together with dopamine to regulate these processes. Food restriction (FR) elevates plasma ghrelin levels, and these ghrelin-induced effects resemble heightened drug-seeking behavior and psychostimulant sensitivity under food-restricted conditions. However, it remains unclear whether endogenous ghrelin, which is naturally elevated by FR rather than infusion, interacts with NAcc dopamine signaling to mediate amphetamine (AMPH)'s reinforcing effects. Additionally, the influence of the duration and timing of AMPH exposure relative to FR on these pathways is still uncertain. This study investigates how the duration and timing of FR, either before or after AMPH treatment, affect AMPH-induced behavioral responses, focusing on the roles of ghrelin signaling and the dopamine system within the NAcc core. Rats were divided into three groups: normal feeding (NF), acute FR (aFR; 1-2 days), and chronic FR (cFR; 2 weeks). After these conditions were established, AMPH was administered, and locomotor activity was measured. cFR significantly enhanced AMPH-induced locomotor activity compared to NF and aFR, which was associated with elevated plasma ghrelin and increased dopamine D1 receptor (D1R) expression in the NAcc. Systemic or NAcc core-specific administration of D1R and ghrelin receptor (GHSR) antagonists reduced this enhancement, confirming the role of ghrelin and dopamine signaling in modulating cFR-enhanced AMPH responses. Furthermore, it was found that, while locomotor activity was increased with D1R agonist injections into the NAcc core only in cFR group in saline pre-exposed rats, rats pre-exposed to AMPH showed enhanced sensitivity to D1R agonists regardless of the duration of FR. Plasma ghrelin levels in the aFR group were significantly higher in AMPH pre-exposed rats compared to saline pre-exposed rats, suggesting that the AMPH pre-exposure condition may synergistically enhance the ghrelin system’s response to D1R activation, even in aFR group. This study underscores the critical influence of FR on drug-induced behaviors, highlighting how the timing and duration of FR can significantly modulate the interaction between ghrelin and dopamine systems in the NAcc. These findings offer new insights into potential strategies for addiction treatment.

음식과 같은 자연적 보상이나 중독성 약물에 의해 활성화되는 중변연계 도파민 시스템은 식욕과 중독성 행동을 조절하는 중격측좌핵(nucleus accumbens)의 공통 신경 경로를 공유한다. 이에 따라 최근 연구에서는 중독성 약물과 식욕을 조절하는 호르몬 간의 양방향 상호작용에 대한 연구가 주목받고 있다. 배고픔 신호 전달 기능으로 잘 알려진 그렐린(ghrelin)은 도파민과 함께 작용하여 이러한 과정을 조절함으로써 중독성 행동에도 영향을 미친다고 밝혀졌다. 먹이제한(food restriction)은 혈장 그렐린 수치를 상승시키며, 그렐린으로 유발된 약물 추구 행동과 정신 자극제에 대한 민감도가 증가와 유사한 효과를 보인다. 그러나 그렐린의 직접 주입이 아닌 먹이 제한에 의해 자연적으로 상승하는 내인성 그렐린이 중격측좌핵 내의 도파민 신호와 상호작용하여 암페타민(amphetamine)의 강화 효과를 유발하는지, 먹이 제한과 암페타민 노출 시기와 기간이 이러한 경로에 어떠한 영향을 미치는지는 아직 명확하게 알려진 바가 없다. 따라서 본 연구에서는 그렐린 신호와 중격측좌핵 중심층내의 도파민 시스템의 역할에 초점을 맞춰 암페타민 처리 전후의 먹이제한 기간과 시기가 암페타민에 의한 행동 반응에 어떤 영향을 미치는지에 대한 연구를 진행하였다. 첫 번째 실험에서는 사전 먹이제한이 암페타민에 의한 운동 반응에 영향을 미치는지에 초점을 맞추었다. 쥐를 정상 먹이(Normal feeding) 집단, 급성 먹이제한(acute food restriction; 1~2일) 집단, 만성 먹이제한(chronic food restriction; 2주) 집단의 세 집단으로 분류하였다. 조건별 먹이제한 이후에, 암페타민을 투여하고 보행성 활동량을 측정한 결과, 만성 먹이제한 집단에서 보행성 활동량이 크게 증가하였다. 이 집단에서는 혈장 그렐린이 유의미하게 증가하였고, 중격측좌핵 내 도파민 D1 수용체(dopamine D1 receptor) 발현 역시 다른 집단에 비해 높게 나타났다. D1 수용체 및 그렐린 수용체의 길항제를 전신 또는 중격측좌핵 중심층에 특이적으로 투여하여 만성 먹이 제한 집단에서 암페타민으로 인해 증가했던 보행성 활동량이 감소하였고, 이는 혈장 그렐린과 D1 수용체의 작용이 만성 먹이제한으로 인해 강화된 암페타민 반응을 조절하는 역할을 하는 것을 의미한다. 이러한 결과를 바탕으로 다음 실험에서는 암페타민 전처리 후의 먹이제한이 암페타민 처리 전에 먹이제한을 했을 때 관찰된 효과와 유사하게 중격측좌핵 도파민 D1 시스템을 통해 행동 민감화를 유도할 수 있는지 확인하고자 하였다. 식염수에 사전 노출된 쥐의 경우, 중격측좌핵 중심층에 D1 수용체의 작용제를 주입하면 만성 먹이제한 집단에서만 보행성 활동량이 증가하였다. 그러나 암페타민에 사전 노출된 쥐에서는 음식 제한 기간에 관계없이 D1 수용체 작용제에 대한 민감도가 향상되는 것이 관찰되었다. 급성 먹이제한 집단의 혈장 그렐린 수치는 식염수 사전 노출 쥐에 비해 암페타민 사전 노출 쥐에서 유의미하게 높았으며, 이는 암페타민 사전 노출 조건이 단기 먹이제한 집단에서도 D1 수용체 활성화에 대한 그렐린 시스템의 반응을 상승시켰을 가능성을 시사한다. 본 연구는 약물로 인한 행동을 조절하는 데 있어 식이 상태의 중요한 역할을 강조하며, 먹이 제한 시기나 기간이 중격측좌핵에서 그렐린과 도파민 시스템간의 상호작용을 조절할 수 있음을 밝혀 중독 치료를 위한 잠재적 전략에 새로운 통찰력을 제공한다.