Elucidation of blood-brain barrier disruption mechanism by peripheral inflammation

Abstract

The blood-brain barrier (BBB) plays crucial roles in maintaining brain homeostasis by protecting it from peripheral toxins and inflammation. BBB disruption is a key factor that drives neuropathological conditions by enhancing neuroinflammation, yet the biological processes involved in its breakdown under physiological conditions remain poorly understood. In this study, we elucidate the involvement of the NLRP3 inflammasome in peripheral inflammation-induced BBB disruption. Repeated lipopolysaccharide (LPS) administration led to an NLRP3-dependent impairment of BBB integrity and an increase in myeloid cell infiltration into the brain. Using a mouse model with cell-specific hyperactivation of NLRP3, we demonstrate that microglial NLRP3 inflammasome activation plays a pivotal role in exacerbating peripheral inflammation-induced BBB disruption. Consistently, NLRP3 and microglial gasdermin D (GSDMD) deficiencies attenuated LPS-induced BBB breakdown, suggesting importance of microglial NLRP3-GSDMD axis in BBB disruption. Interestingly, IL-1β was not required for NLRP3-GSDMD-mediated BBB disruption. Instead, the microglial NLRP3-GSDMD axis results in the release of GDF-15 that subsequently promotes the production of CXCL chemokines in the brain, thus facilitating the recruitment of matrix metalloproteinases (MMPs)-expressing neutrophils to the brain parenchyma. Collectively, our findings highlight the critical role of microglial NLRP3-driven chemokine production which critically promotes the BBB impairment, thus suggesting potential therapeutic targets to alleviate neuroinflammation.

뇌혈관장벽은 말초의 독소와 염증으로부터 뇌를 보호하며 뇌 항상성을 유지하는데 중요한 역할을 한다. 뇌혈관장벽의 붕괴는 신경염증을 촉진하여 다양한 신경병리학적 상태를 유발하는 핵심요인이지만, 생리적 조건에서 뇌혈관장벽 붕괴를 조절하는 과정은 아직 명확히 밝혀지지 않았다. 본 연구에서는 말초 염증에 의해 유도되는 뇌혈관장벽 붕괴 과정에서 NLRP3 인플라마좀의 역할을 규명하였다. 반복적인 LPS 투여는 NLRP3 의존적인 뇌혈관장벽 손상을 초래하며, 골수 유래 면역세포의 뇌 침투를 증가시켰다. 세포 특이적 NLRP3 과활성화 마우스 모델을 이용한 실험에서 미세아교세포의 NLRP3 인플라마좀 활성화가 말초 염증에 의한 뇌혈관장벽 붕괴를 악화시키는 주요 인자임을 확인하였다. 마찬가지로 미세아교세포의 가스더민 D (GSDMD) 결손은 LPS에 의한 뇌혈관장벽 손상을 완화시켜, 미세아교세포 NLRP3-GSDMD 축이 뇌혈관장벽 붕괴에 중요한 역할을 한다는 것을 확인하였다. 흥미롭게도, 인터루킨-1β는 NLRP3-GSDMD 매개 뇌혈관장벽 손상에 필수적이지 않았다. 대신, 미세아교세포 NLRP3-GSDMD 축은 GDF-15 분비를 유도하며, 이는 CXCL 케모카인의 발현을 증가시켜 기질금속단백질분해효소 (matrix metalloproteinases)를 발현하는 호중구의 뇌 침윤을 촉진하였다. 본 연구 결과는 미세아교세포 NLRP3에 의해 유도되는 케모카인 생성이 뇌혈관장벽 손상을 유발하는 중요한 기전임을 밝혀내며, 이를 표적으로 한 신경염증 완화 전략의 가능성을 제시한다.