Endogenous Neural Stem Cell Activation after Low-Intensity Focused Ultrasound-Induced Blood-Brain Barrier Modulation

Abstract

Endogenous neural stem cells (eNSCs) in the adult brain, which have the potential to self-renew and differentiate into functional, tissue-appropriate cell types, have raised new expectations for neurological disease therapy. Low-intensity focused ultrasound (LIFUS)-induced blood–brain barrier modulation has been reported to promote neurogenesis. Although these studies have reported improved behavioral performance and enhanced expression of brain biomarkers after LIFUS, indicating increased neurogenesis, the precise mechanism remains unclear. In this study, eNSC activation was evaluated as a mechanism for neurogenesis after LIFUS-induced blood–brain barrier modulation. To confirm the activation of eNSCs, specific eNSC markers such as Sox-2 and nestin were evaluated. 3′-deoxy-3′[18F] fluoro-L-thymidine positron emis-sion tomography ([18F] FLT-PET) was alof performed to evaluate the activation of eNSCs. The expression of Sox-2 and nestin was significantly upregulated 1 week after LIFUS. After 1 week, the upregulated ex-pression decreased sequentially; after 4 weeks, the upregulated expression returned to that of the control group. [18F] FLT-PET images also showed higher stem cell activity after 1 week. The re-sults of this study indicated that LIFUS could activate eNSCs and induce adult neurogenesis. These results show that LIFUS may be useful as an effective treatment for patients with neuro-logical damage or neurological disorders in clinical settings.

성인 뇌에 존재하는 내인성 신경줄기세포는 자가 재생 및 기능적으로 적합한 조직으로 분화할 수 있는 잠재력을 가지고 있어 신경계 질환 치료에 대한 새로운 기대를 불러 일으 키고 있다 . 저강도 집속 초음파를 이용한 혈 관 뇌 장벽 조절은 신경 재생을 촉진하는 것으로 여러 문헌들에서 보고되었다 . 이러한 기존의 연구들은 저강도 집속 초음파 적용 후 인지 기능 의 향상과 뇌 바이오 마커의 발현 증가를 통해 신경 재생 의 증가를 시사하지만 , 그 에 대한 정확한 기전은 아직 여전히 명확하지 않다 . 본 연구에서는 저강도 집속 초음파로 인한 혈 관 뇌 장벽 조절 후 신경 재생의 기전으로 내인성 신경줄기세포 활성화를 연구 하였다 . Sox 2 와 N estin 과 같은 특이적 내인성 신경줄기세포 마커들을 통해 활성화 정도 를 확인하였으며 , 이와 함께 [18F] FLT PET 을 통해 서도 내인성 신경줄기세 포 의 활성화를 평가 하였다 . Sox 2 와 Nestin 의 발현은 저강도 집속 초음파 적용 후 1 주일에 유의미하게 증가하였으며 , 1 주 후 이 증가된 발현은 점차 감소하였고 , 4 주 후에는 대조군 수준으로 돌아왔다 . [18F] FLT PET 영상에서도 1 주 후 줄기세포 활성도가 높아진 것 을 확인할 수 있 었다 . 본 연구의 결과는 저강도 집속 초음파가 내인성 신경줄기세포를 활성화하고 성인 뇌에서 신경 재생 을 유도할 수 있음을 나타내며 , 이러한 기전을 기반으로 저강도 집속 초음파가 외상성 뇌출혈과 같은 신경 손상 환자 나 퇴행성 신경계 질환 환자들에게 효과적인 치료법으로 활용될 가능성이 있음을 시사한다.