TRPV5 exacerbates microglia activation-mediated neuroinflammation induced by status epilepticus

Abstract

Transient receptor potential vanilloid 5 (TRPV5), a highly selective calcium ion channel, has recently been identified in various regions of the brain; however, the detailed role and underlying mechanism of TRPV5 on epileptic brain injury remains largely unexplored. In this study, I investigated the changes in TRPV5 expression in the hippocampus of a pilocarpine-induced status epilepticus (SE) mouse model and examined the effects of TRPV5 inhibition on microglial activation and neuroinflammatory responses using primary microglia culture. In the result, I confirmed that TRPV5 expression is significantly upregulated in hippocampal activated microglia after SE onset. In primary microglia culture, TRPV5 expression was upregulated in activated microglia following lipopolysaccharide (LPS) treatment, and inhibition of TRPV5 by Econazole mitigated LPS-induced microglial activation and reduced NLRP3 inflammasome formation via suppressing AKT/NF-κB signaling pathway. In the pilocarpine-induced SE mouse model, TRPV5 inhibition led to decrease in microglial activation in the hippocampus after induction of epileptic seizures. Additionally, TRPV5 inhibition markedly impaired the initiation of behavioral seizures and SE onset. Therefore, these findings demonstrate that TRPV5 is involved in microglial activation and associated neuroinflammatory responses following epileptic seizures. The present study suggests that anti-inflammatory effect by TRPV5 inhibition potentially offer new therapeutic approaches for treatment of epileptic brain damage.

선택적 칼슘 이온 채널인 Transient Receptor Potential Vanilloid 5(TRPV5)의 발현이 최근에 대뇌의 다양한 영역에서 발현이 확인되었으나, 뇌전증성 뇌손상에 대한 TRPV5의 상세한 역할이나 기반 작용기전은 아직까지 밝혀지지 않은 상태이다. 본 연구는 필로카르핀으로 유도된 뇌전증지속상태 (Status epilepticus) 마우스 모델을 이용하여 대뇌 해마 내TRPV5의 발현 변화를 확인하고, 일차 미세아교세포 배양을 이용하여 TPRV5 억제에 의한 미세아교세포 활성화 및 신경염증 반응의 영향을 조사하였다. 본 연구의 결과로, 필로카르핀 처리에 의한 뇌전증지속상태 유도 후 해마 내 미세아교세포에서 TRPV5 발현이 유의미하게 증가함을 처음으로 확인하였다. 배양한 해마 미세아교세포에서 Econazole에 의한 TRPV5 억제가 LPS로 유도된 미세아교세포 활성화를 감소시키고, AKT/NF-κB 신호 전달 경로 억제를 통한 NLRP3 인플라마좀 형성을 제어하였다. 또한, 필로카르핀으로 유도된 뇌전증지속상태 마우스 모델에서 TRPV5 억제는 뇌전증 발작 유도에 따른 미세아교세포 활성화의 감소를 유도하였다. 추가적으로, TRPV5 억제가 경련성 발작 및 뇌전증지속상태 발생 시간을 지연시켰다. 이러한 결과들은 TRPV5가 뇌전증 발작에 의한 미세아교세포 활성과 이와 관련된 신경염증에 관여한다는 사실을 입증한다. 이 연구를 통해 TRPV5 억제에 의한 항염증 효과가 뇌전증성 대뇌 손상을 완화하기 위한 새로운 치료 접근법을 제공할 수 있을 것으로 기대된다.