The role of the unfolded protein response in noise-induced hearing loss and the identification of therapeutic targets

Abstract

Noise-induced hearing loss can be temporary (transient threshold shift, TTS) or permanent (permanent threshold shift, PTS), depending on the intensity and duration of exposure. Prolonged exposure to excessive noise activates various cellular mechanisms within the cochlea, such as oxidative stress, immune response, and apoptosis. urrently, no study has thoroughly investigated the temporal alterations of cochlear transcriptome following exposure to temporary threshold shift (TTS)- or permanent threshold shift (PTS)-inducing noise to identify pathogenic mechanisms and therapeutic targets for noise-induced hearing loss. We analyzed the longitudinal alterations in the cochlear transcriptome of adult mice exposed to noise in two distinct conditions, revealing variations in hearing recovery. We found that endoplasmic reticulum stress induced by noise exposure activated the unfolded protein response (UPR), specifically activating inositol-requiring enzyme type 1α (IRE1α) and protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase (PERK) among the three UPR branches. Additionally, the PERK branch exhibited sustained activation in the permanent threshold shift (PTS) up to 2 weeks after noise exposure, but it returned to baseline levels in the transient threshold shift (TTS). The pro-apoptotic factor CHOP, subfactor of the PERK branch, was significantly induced in hair cells during PTS. However, treatment with a PERK inhibitor before noise exposure did not restore hearing, indicating that PERK activation is necessary for hearing recovery. Interestingly, pharmacological chaperone treatments such as tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) and 4-phenylbutyric acid (4-PBA) have achieved hearing protection even in cases of noise-induced permanent threshold shift (PTS). Overall, PERK branch of the unfolded protein response is closely associated with the mechanism of NIHL. Initial activation of PERK is necessary for hearing recovery after noise exposure, while persistent activation hinders hearing recovery. Furthermore, the hearing recovery effect of pharmacological chaperones suggests a new therapeutic target in NIHL that was previously unknown.

소음으로 인한 청력 손실은 소음 노출 강도와 기간에 따라 일시적 (일시적 청력 역치 이동, TTS) 또는 영구적 (영구적 청력 역치 이동, PTS)일 수 있다. 과도한 소음에 장기간 노출되면 산화 스트레스, 면역 반응, 세포사멸 등 달팽이관 내 다양한 세포 메커니즘이 활성화된다. 그러나, 현재까지 TTS 및 PTS 유도 소음에 노출된 직후부터 청력 회복 시점까지의 달팽이관 전사체에 대한 종단연구는 진행된 바가 없었다. 우리는 두 가지 서로 다른 조건의 소음에 노출된 성인 쥐의 달팽이관 전사체의 시간의 흐름에 따른 변화를 분석하여 소음성 난청의 메커니즘 및 치료적 타겟을 조사했다. 우리는 소음 노출에 의해 유발된 소포체 스트레스가 펼쳐진 단백질 반응 (UPR)을 활성화하고, 특히 UPR 경로 중 IRE1α와 PERK를 활성화한다는 것을 발견했다. 또한 PERK 경로는 소음 노출 후 최대 2주까지 PTS 유도 소음 노출에 의해 지속적으로 활성화되었지만 TTS 유발 소음 노출에 의해서는 청력 회복 시점에 원래 발현 수준으로 돌아왔다. PERK 경로의 하위 인자인 세포사멸 촉진 인자 CHOP는 PTS 소음 노출에 의해 외유모 및 내유모 세포에서 모두 유의하게 발현이 유도되었다. 그러나, 소음 노출 전 PERK 억제제를 사용한 치료는 청력을 회복하지 못했으며 이는 청력 회복을 위해 PERK 활성화가 필요함을 의미한다. 흥미롭게도 TUDCA (타우로르소데옥시콜산) 및 4-PBA (4-페닐부티르산)와 같은 약리학적 샤페론 치료는 소음으로 인한 청력 상실에 보호 효과를 나타냈다. 종합적으로, 소음성 난청 메커니즘에 미접힘 단백질 반응 중 PERK 경로가 밀접한 연관이 있으며 소음 노출 후 청력을 회복하기 위해 초기 활성화가 필요하며 지속적인 활성화는 청력 회복을 방해하는 역할을 수행하고 있음을 시사한다. 또한, 약리학적 샤페론을 이용한 소음성난청에서의 청력 회복 효과는 기존에 알려져 있지 않았던 소음성 난청에서의 새로운 치료적 타겟 가능성을 제시한다.