LncRNA LUCAT1 induced by Helicobacter pylori promotes M2 macrophage polarization via exosomal MIF in gastric cancer

Abstract

Helicobacter pylori (H. pylori) is a well-established etiological factor for the development of gastritis, peptic ulcer disease, and even gastric cancer (GC). Long noncoding RNAs (lncRNAs) are RNA molecules that are more than 200 nucleotides in length, are widely recognized for their critical role in the development and progression of various cancers, including GC. While it is known that lncRNAs are involved in cancer development following inflammatory responses, such as those triggered by H. pylori, knowledge regarding the changes in lncRNA expression specifically induced by H. pylori remains limited. To address this, I analyzed the changes in lncRNA and gene expression profiles in normal and GC cells upon H. pylori infection, considering H. pylori’s pathological factors, including oncoprotein cytotoxin associated gene A (CagA) and identify lncRNAs that contribute to H. pylori-infected GC progression. RNA sequencing and subsequent validation studies confirmed that LUCAT1 is markedly upregulated by CagA-positive H. pylori. This upregulation subsequently elevates the expression of macrophage migration inhibitory factor (MIF), which is secreted via exosomes. In turn, exosomal MIF promotes M2 polarization of tumor-associated macrophages, thereby potentiating GC cell malignancy. These findings underscore the profound impact of H. pylori infection on the tumor microenvironment through lncRNA expression and exosome-mediated signaling regulation, highlighting the pivotal role of lncRNA-driven mechanisms in GC progression. This study offers an opportunity to explore therapeutic strategies that target lncRNA modulation and exosomal signaling in H. pylori, rather than focusing solely on its complete eradication.

헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, H. pylori)는 위염, 소화성 궤양 질환 및 위암 발병의 주요 병인으로 잘 알려져 있다. 한편, 200개 이상의 뉴클레오타이드로 구성된 긴 비번역 RNA(long noncoding RNA, lncRNA)는 다양한 암, 특히 위암의 발생과 진행에서 중요한 역할을 하는 것으로 인식되고 있다. 염증 반응, 예를 들어 H. pylori 감염에 의해 유발되는 암 발달에 lncRNA가 관여하는 것은 알려져 있으나, H. pylori 감염에 의해 유도되는 lncRNA 발현 변화에 대한 이해는 여전히 제한적이다. 이를 해결하기 위해 본 연구에서는 H. pylori의 병리학적 인자인 세포 독소 관련 유전자 A(CagA)를 고려하여 정상 및 위암 세포에서 H. pylori 감염 후 lncRNA와 유전자 발현 변화를 분석하고, H. pylori 감염에 의한 위암 진행에 기여하는 lncRNA를 확인했다. RNA 시퀀싱과 후속 검증 연구를 통해 LUCAT1이 CagA 양성 H. pylori에서 현저히 상향 조절됨을 확인하였다. LUCAT1 발현 증가는 이어서 엑소좀을 통해 분비되는 대식세포 이동 억제 인자(MIF)의 발현을 높였으며, 이는 종양 관련 대식세포의 M2 분극화를 촉진하여 위암 세포의 악성화를 강화했다. 본 연구는 H. pylori 감염이 lncRNA 발현 및 엑소좀 매개 신호 전달 조절을 통해 종양 미세환경에 미치는 영향을 확인하였고, 위암 진행에서 lncRNA 기반 기전의 중요성을 보여준다. 이를 통해, 위암 발생 예방을 위한 방법으로 H. pylori의 완전한 박멸만을 목표로 하는 기존 접근법에서 벗어나 lncRNA 조절 및 엑소좀 신호 전달을 표적으로 하는 새로운 치료 전략을 탐구할 기회를 제공한다.