Maintenance pharmacotherapy strategy for relapse prevention in patients with severe mental illness

Abstract

Background: Schizophrenia and bipolar disorder are serious mental illnesses that cause significant disability. Psychotropic medications, such as antipsychotics and mood stabilizers, are commonly used in the treatment of these conditions. The association between the type and formulation of these medications and relapse risk has been extensively studied in randomized controlled trials and large observational studies. However, evidence on the optimal maintenance dose of these medications is limited. This thesis aimed to investigate the association between maintenance dose and relapse risk in patients with schizophrenia and bipolar disorder, providing real-world evidence to support clinical practice. Methods: Two studies were conducted: (1) a validation study of case definitions and relapse identification, and (2) an analysis of the association between maintenance dose and relapse risk. For the first study, data from the Severance Clinical Research Analysis Portal (SCRAP) spanning November 1, 2005, to December 31, 2023, were used. Patients identified based on specified algorithms were confirmed as true cases through medical chart reviews. Positive predictive values (PPVs) were calculated for each algorithm to evaluate validity. For the second study, data from the National Health Information Database (NHID), provided by the National Health Insurance Service of Korea, were utilized. Patients with incident schizophrenia or incident bipolar disorder who were hospitalized for the first time (index admission) between January 1, 2002, and December 31, 2022, were identified. Five groups were constructed based on disease and therapeutic medications: schizophrenia-antipsychotic, bipolar disorder-mood stabilizer, bipolar disorder-lithium, bipolar disorder-valproate, and bipolar disorder-antipsychotic. Each group consisted of patients with specific diseases who used target medications during the index admission. Maintenance dose episodes were constructed based on prescription data from the NHID. Doses of different medications were summed using the defined daily dose (DDD). In addition to the crude maintenance dose (actual dose, DDDs/day), a relative maintenance dose (%)—calculated by dividing the crude maintenance dose by the dose during the index admission—was used in the analyses. Patients were followed from discharge after their first hospitalization (the index date) until relapse, discontinuation of therapeutic medication for ≥1 year, death, or December 31, 2022, whichever came first. Extended Cox regression with time-varying exposure was used to estimate hazard ratios (HRs) and 95% confidence intervals (CIs) for the association between time-varying maintenance dose and relapse risk. Time-lag and sensitivity analyses were conducted. Results: In the validation study using SCRAP, the case definition algorithms for schizophrenia demonstrated considerable validity, with PPVs ranging from 80.5% to 86.5%. For the case definition of bipolar disorder, the algorithm based only on hospitalization records showed a PPV of 84.1%. The relapse identification algorithms for schizophrenia and bipolar disorder based on rehospitalization showed a PPV of 88.0% and 72.0%, respectively. In the schizophrenia-antipsychotic group from the NHID, there was a significant association between low antipsychotic dose and relapse risk (<0.5 vs. 0.75–1.25 DDDs/day, HR = 1.31 [95% CI: 1.25–1.37]; 50% vs. 75–125%, HR = 1.31 [95% CI: 1.25–1.36]). In the bipolar disorder-mood stabilizer group, low maintenance doses of mood stabilizers were associated with a higher risk of relapse (<0.5 vs. 0.75–1.25 DDDs/day, HR = 1.26 [95% CI: 1.12–1.42]; 50% vs. 75–125%, HR = 1.38 [95% CI: 1.25–1.52]). This association was particularly evident in the valproate subgroup but not in the lithium subgroup. In the bipolar disorder-antipsychotic group, there was a marginal association between low antipsychotic doses and relapse risk (<0.5 vs. 0.75–1.25 DDDs/day, HR = 1.23 [95% CI: 1.12–1.35]; 50% vs. 75–125%, HR = 1.16 [95% CI: 1.06–1.27]). The lowest effective doses for antipsychotics and mood stabilizers were derived from restricted cubic spline analyses. Sufficient use (≥75%) of mood stabilizers weakened the association between low antipsychotic dose and relapse risk, and vice versa. Conclusion: In patients with schizophrenia and bipolar disorder, lower maintenance doses of therapeutic medications were associated with a higher risk of relapse. These findings may help physicians consider the quantitative risk of relapse when reducing a patient’s medication dose. Further studies on relapse risk prediction models are needed.

서론: 조현병과 양극성 장애는 개인의 삶에 일생에 걸쳐 상당한 장애를 유발하는 중증 정신 질환이다. 이들 질환의 기능 저하를 가속화하는 반복되는 재발을 막기 위해서 유지치료가 필수적이며, 항정신병 약제와 기분 안정제가 주된 치료 약제다. 이러한 약물의 종류와 제형에 따른 재발 위험은 무작위 시험과 대규모 관찰 연구를 통해 널리 연구되어 왔다. 그러나 이들 약물의 최적 용량은 임상가의 시행착오를 통해 얻어지는 것이 보통이며, 유지 용량과 재발 위험의 연관성에 대한 근거는 아직 부족한 실정이다. 이에 본 학위논문에서는 조현병 및 양극성 장애 환자의 유지 약제 용량과 재발 위험 간의 연관성을 분석하여 임상 현장에 실증 데이터 기반 근거 (Real-world evidence)를 제공하는 것을 목표로 한다. 방법: 본 학위논문에서는 사례 정의와 재발 식별 알고리즘에 대한 타당성 연구와 유지 약제 용량과 재발 위험 간의 연관성 분석이 수행되었다. 첫 번째 연구를 위해 세브란스병원의 SCRAP (Severance Clinical Research Analysis Portal) 데이터가 사용되었다 2005.11.01~2023.12.31 사이의 기간 동안 개별 알고리즘에 따라 식별된 환자들 중 의무 기록 검토를 통해 확인한 실제 사례의 비율 (양성예측도)을 토대로 타당성을 비교/평가하였다. 두 번째 연구를 위해 국민건강보험공단에서 구축한 맞춤형연구 DB가 사용되었다. 2002.01.01~2022.12.31 사이의 기간 동안에 입원치료를 받은 초발 조현병 및 초발 양극성 장애 환자들을 식별하였다. 발병 후 첫번째 입원이 기준 입원으로 설정되었다. 이들 중, 질환과 관심 약제에 따라 5개의 그룹이 구축되었다 (조현병-항정신병약제, 양극성 장애-기분 안정제, 양극성 장애-lithium, 양극성 장애-valproate, 양극성 장애-항정신병약제). 각 그룹은 기준 입원 기간 동안 관심 약제를 사용한 환자로 구성되었다. 유지 용량 삽화는 약제 처방 데이터 (약제 종류, 용량, 횟수, 기간)을 이용하여 구축되었으며, 서로 다른 약물들의 용량 합산은 defined daily dose (DDD)를 기준으로 이루어졌다. 유지 용량은 절대 용량과 상대 용량 (절대 유지 용량을 기준 입원 동안의 용량으로 나눈 비율)으로 각각 계산되었다. 대상자들은 기준 입원의 퇴원 일자로부터 재발, 1년 이상의 약제 중단, 사망, 2022.12.31 중 가장 먼저 발생하는 날까지 추적되었다. 통계적 모델로는 유지 용량을 시간 종속 변수로 포함한 확장된 Cox 회귀분석을 사용하였다. 결과: SCRAP을 사용한 타당성 연구에서 조현병 사례 정의 알고리즘은 80.5~ 86.5%의 우수한 양성예측도를 보였다. 양극성 장애의 경우, 입원 기록만을 기반으로 한 알고리즘이 84.1%의 양성예측도를 보였다. 조현병과 양극성 장애에 대한 재발 식별 알고리즘은 각각 88.0%와 72.0%의 양성예측도를 보였다. 건강보험공단 자료를 이용한 연관성 분석에서는, 조현병-항정신병약 코호트에서 낮은 항정신병약 용량과 재발 위험 간에 유의한 연관성이 나타났다 (<0.5 vs. 0.75–1.25 DDD/일, HR=1.31 [95% CI: 1.25–1.37]); 50% vs. 75–125%, HR=1.31 [95% CI: 1.25–1.36]). 양극성 장애-기분 안정제 그룹에서는 낮은 유지 용량이 재발 위험 증가와 연관이 있었다(<0.5 vs. 0.75–1.25 DDD/일, HR=1.26 [95% CI: 1.12–1.42]); 50% vs. 75–125%, HR=1.38 [95% CI: 1.25–1.52]). 이 연관성은 특히 valproate 하위 그룹에서 두드러졌지만, lithium 하위 그룹에서는 잘 나타나지 않았다. 양극성 장애-항정신병약 그룹에서는 낮은 항정신병약 용량과 재발 위험 간의 비교적 약한 연관성이 관찰되었다 (<0.5 vs. 0.75–1.25 DDD/일, HR=1.23 [95% CI: 1.12–1.35]); 50% vs. 75–125%, HR=1.16 [95% CI: 1.06–1.27]). 양극성 장애의 유지치료 동안 기분 안정제를 충분히 사용한 경우(≥75%) 낮은 항정신병약 용량과 재발 위험 간의 연관성이 약화되었으며, 그 반대도 마찬가지였다. 결론: 조현병 및 양극성 장애 환자에서 치료 약물의 유지 용량이 낮을수록 재발 위험이 높아지는 것으로 나타났으며, 질환별, 약제별로 다양한 연관성 패턴을 보였다. 이를 통해 약제 부작용 및 환자의 요청을 이유로 약제 용량을 줄일 때 재발 위험을 정량적으로 고려하는 데 도움을 줄 수 있을 것으로 사료된다. 앞으로 청구자료 뿐만 아니라 여러 계층의 변수들을 포함한 재발 위험 예측 모델에 대한 연구가 도움이 될 것이다.