PR inhibition stimulates G6PD expression to enhance malignancy in luminal breast cancer

Abstract

Luminal breast cancer is the most prevalent and prognostic subtype of breast cancer. However, it has been reported that luminal breast cancer patients with lower progesterone receptor (PR) expression are associated with poor survival outcomes. Nevertheless, there is insufficient evidence linking PR expression to an aggressiveness of luminal breast cancer. We were motivated by previous studies showing that PR and standardized uptake value (SUV) on [18F] fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) have an inverse correlation, and aimed to identify a potential link between PR expression and glucose metabolism, particularly the pentose phosphate pathway (PPP). To investigate it, we performed a single cell RNA sequencing (scRNA-seq) analysis using published dataset. Interestingly, the analysis revealed that specific epithelial cells with both increased proliferation activity and decreased PR expression, which increased activity of the PPP and glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) expression. To verify these findings, we silenced PR expression in luminal breast cancer cell lines, MCF7 and T47D, which resulted in accelerated proliferation and PPP activity with G6PD expression. We hypothesized that PR knockdown (KD) increases breast cancer aggressiveness by boosting glucose utilization with PPP activity. Importantly, treatment with G6PD inhibitor (G6PDi), a G6PDi reduced aggressiveness of PR KD cancer cells. These findings suggest that targeting G6PD could be a promising therapeutic strategy to suppress the aggressiveness of luminal breast cancer, using low PR expression as a biomarker.

유방암 중에서 루미날 유방암 (luminal breast cancer)은 가장 흔하고 예후가 좋은 아형입니다. 하지만, 프로게스테론 수용체 (progesterone receptor; PR)발현이 낮은 루미날 유방암 환자는 생존 확률이 낮고, 포도당의 높은 표준섭취값 (standard uptake value; SUV)과 관련이 있다는 보고가 있습니다. 그럼에도 불구하고, 프로게스테론 수용체와 루미날 유방암의 공격성 사이의 연관성에 대한 증거는 충분하지 않습니다. 루미날 유방암 (luminal breast cancer)은 유방암 가운데 가장 흔하고 예후가 좋은 아형입니다. 그러나 프로게스테론 수용체(progesterone receptor; PR)발현이 낮은 루미날 유방암 환자들은 생존율이 낮다는 보고가 있습니다. 그럼에도 불구하고, 프로게스테론 수용체와 루미날 유방암의 공격성 사이의 연관성에 대한 기전에 대한 충분한 증거는 아직 부족합니다. 우리는 프로게스테론 수용체와 [18F] 플루오르데옥시글루코스 양전자 방출 단층촬영(FDG-PET)의 표준섭취계수(SUV) 간의 역상관 관계를 보여주는 이전 연구에 착안하여, PR 발현과 포도당 대사, 특히 오탄당 인산 경로(PPP) 사이의 잠재적 연관성을 확인하고자 했습니다. 이를 조사하기 위해, 우리는 공개된 데이터를 이용한 단일 세포 RNA 시퀀싱(scRNA-seq) 분석을 수행했습니다. 흥미롭게도, 분석 결과, 증식 활동이 증가하고 프로게스테론 스용체 발현이 감소한 특정 상피세포들이 오탄당 인산 경로와 포도당-6-인산 탈수소효소(glucose-6-phosphate dehydrogenase; G6PD) 발현의 활성을 증가시킨다는 사실을 발견했습니다. 이러한 결과를 검증하기 위해, 우리는 루미날 유방암 세포주인 MCF7과 T47D에서 프로게스테론 수용체 발현을 억제했으며, 그 결과 증식 속도와 포도당-6-인산 탈수소효소 발현을 동반한 오탄당 인산 경로의 활동이 가속화되었습니다. 우리는 프로게스테론 수용체의 발현이 억제 (knockdown; KD)된 세포에서 오탄당 인상 경로를 통한 포도당 이용을 촉진하여 유방암의 공격성을 증가시킬 것이라고 가설을 세웠습니다. 중요한 점은, 포도당-6-인산 탈수소효소의 특이 억제제로 치료한 결과, 프로게스테론 수용체 발현이 억제된 암세포의 공격성이 감소했다는 것입니다. 이러한 발견은 프로게스테론 수용체 발현이 낮은 공격적인 루미날 유방암에 대해 포도당-6-인산 탈수소효소를 표적으로 하는 치료 전략이 유망할 수 있음을 시사합니다.