Therapeutic potential of USP14 and UCHL5 mediated ERRα regulation to control mitochondrial function in pancreatic cancer

Abstract

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), majority subtype of pancreatic cancer, is lethal disease showing a five-year survival rate of about 10%. The rapid proliferation and metabolic characteristic of PDAC require an increased protein turnover rate, leading proteotoxic stress. The high proteasome activity of PDAC makes it a promising target for therapeutic target for PDAC. Two proteasomal deubiquitinases, Ubiquitin specific peptidase 14 (USP14) and Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase isozyme L5 (UCHL5), act as ubiquitin-trimmer on substrates. Interestingly, analysis of PDAC sequencing data showed that aggressive ductal cells exhibited high expression levels of USP14 and UCHL5, which correlated with poor patient survival rate. It was verified by mutiple sequencing analysis and immunohistochemistry assay. To address USP14 and UCHL5 as potential therapeutic targets, this study investigated what phenotypic changes of PDAC cell lines exhibited after treatment with b-AP15, a specific dual inhibitor of USP14 and UCHL5. As expected, b-AP15 treatment showed significant proliferation inhibition in PDAC cell lines and even xenograft models, suggesting potential therapeutic efficacy. To elucidate mechanisms of cellular phenotypic changes to faster cell growth, transcriptomics and proteomics were employed. These comprehensive analyses revealed that a critical impact on mitochondrial function in PDAC cells. Importantly, the data indicated a inhibition of oxidative phosphorylation through estrogen-related receptor alpha autophagical degratation. These findings suggest the potential of b -AP15 as a therapeutic strategy targeting PDAC.

췌장암의 주요 아형인 췌관 선암종은 5년 생존율이 약 10%에 불과한 치명적인 질환이다. 췌관 선암종의 빠른 증식과 대사 특징으로 인해 단백질의 회전율이 증가되고 이로 인해 단백질 독성 스트레스가 증가한다. 높은 프로테아좀 활성은 췌관 선암종의 치료를 위한 유망한 표적이 됩니다. 두 개의 프로테아좀 탈유비퀴틴 효소인 USP14와 UCHL5는 세포내에서 유비퀴틴 조절자로 작용합니다. 흥미롭게도 췌관 선암종의 시퀀싱 데이터들을 분석한 결과 USP14와 UCHL5는 췌관 암세포에서 높게 발현되었으며, 이는 환자 생존율 저하와 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다. 이는 추가적인 시퀀싱 분석과 면역조직화학 분석을 통해서도 확인되었습니다. USP14와 UCHL5를 잠재적 치료 표적으로 삼기 위해 이 연구에서는 USP14와 UCHL5에 대한 특정 이중 억제제인 b-AP15를 처리한 후 췌관 선암종 세포주가 표현형 변화를 보이는 메커니즘을 조사했습니다. 예상대로 b-AP15 치료는 췌관 선암종 세포주와 이종 이식 모델에서도 유의미한 증식 억제 효과를 보여 잠재적인 치료 효능을 시사했습니다. 세포의 빠른 성장에 따른 세포 표현형 변화를 규명하기 위해 전사체 및 단백질체 분석했습니다. 이러한 종합적인 분석 결과, 췌관 선암종 세포의 미토콘드리아 기능에 중대한 영향을 미친다는 사실이 밝혀졌습니다. 중요한 것은 ERRα 활성 조절을 통해 산화적 인산화를 억제하는 것으로 나타났습니다. 이러한 연구 결과는 PDAC 를 표적으로 하는 치료 전략으로서 b-AP15의 잠재력을 시사합니다.