Blocking glutamine and one-carbon metabolism promotes ROS accumulation and enhances chemotherapy efficacy in anaplastic thyroid cancer

Abstract

Anaplastic thyroid cancer (ATC) is one of the most aggressive and lethal malignancies, characterized by rapid tumor growth, high metastatic potential, and poor response to conventional therapies. Despite ongoing efforts to improve therapeutic options, survival rates remain dismally low, largely due to the limited efficacy of current chemotherapeutic agents and the unclear molecular mechanisms driving ATC progression. This study investigates the therapeutic potential of simultaneously targeting glutamine metabolism and one-carbon metabolism in ATC. Our findings demonstrate that ATC cells rely heavily on glutamine for proliferation, and inhibiting glutaminolysis using the glutaminase inhibitor BPTES significantly reduced cell growth. However, ATC cells adapted to glutamine deprivation by upregulating one-carbon metabolism, driven by the transcription factor ATF4, which promotes the expression of key enzymes such as PHGDH and SHMT2 involved in serine biosynthesis and redox balance. Co-inhibition of glutaminolysis and one-carbon metabolism resulted in a marked accumulation of reactive oxygen species (ROS), which sensitized ATC cells to chemotherapeutic agents, including tyrosine kinase inhibitors (TKIs) like lenvatinib and sorafenib. This combination therapy significantly enhanced the efficacy of these TKIs, leading to increased tumor cell death. Our data suggest that this synergistic effect is due to the dual depletion of glutathione (GSH) and disruption of the pentose phosphate pathway (PPP), resulting in elevated ROS levels and impaired ATC cell viability. Given the metabolic plasticity of ATC cells and their ability to adapt to nutrient deprivation, targeting both glutamine and one-carbon metabolism represents a promising therapeutic approach. By exploiting these metabolic vulnerabilities, this strategy could improve the efficacy of existing therapies for ATC and offer new treatment avenues for patients with this aggressive cancer. Further clinical studies are warranted to validate these findings and explore the potential of metabolic inhibitors in combination with standard treatments for ATC.

역형성 갑상선 암은 가장 위험한 암 중 하나로 진단 시 사망률이 매우 높고 치료하기 어려운 희귀 암으로 분류된다. 역형성 갑상선암을 치료하기 위해 다양한 항암제가 개발되었지만 지금까지는 뚜렷한 효능이 관찰되지 않았으며 유의미한 효과를 보이는 약물은 거의 없다. 역형성 갑상선암은 빠른 성장을 하고 국소 전이와 원격전이가 잘 일어나며 이러한 특성을 가진 암세포는 일반적으로 다양한 에너지원을 활용하여 성장한다고 알려져 있다. 글루타민은 우리 몸에 풍부하게 존재하는 아미노산으로 항산화 특성과 질소 공급 역할을 하며 다양한 암세포의 성장 및 전이 과정에 활용되는 것으로 알려져 있다. 특히 악성도가 높은 암세포는 에너지원으로 글루타민을 선호한다는 연구 결과가 다양한 암 유형에서 보고되고 있다. 그러나 역형성 갑상선암에서 에너지원으로 글루타민을 사용하는 것에 대한 연구는 보고되지 않았다. 따라서 본 논문에서는 역형성 갑상선암이 성장을 위해 글루타민에 의존하는지 조사하고자 한다. 또한 글루타민 공급이 중단되었을 때 역형성 갑상선암이 어떻게 반응하는지 살펴보고자 한다. 연구 결과 역형성 갑상선암 세포가 글루타민에 높은 의존성을 보인다는 것을 확인할 수 있었다. 또한 글루타민 공급이 차단되면 암세포의 성장이 억제된다는 것을 확인했다. 그러나 흥미롭게도 암세포가 성장이 억제되었지만 죽지 않고 살아 있다는 것도 관찰했다. 즉, 암세포가 분열을 멈추었지만 생존 가능한 상태를 유지했다는 것을 확인했다. 전사체 분석을 통해 역형성 갑상선암 세포가 글루타민 공급이 차단되었을 때 죽지 않고 생존하기 위해 ATF4 매개 단일 탄소대사를 증가시켜 ROS 항상성을 조절하고 세포의 증식 억제를 회피함을 확인했다. 다음으로 글루타민 공급을 차단하는 동시에 단일 탄소 대사를 억제하는 억제제를 투여하면 역형성 갑상선암 세포의 사멸을 촉진할 수 있다는 것을 확인했다. 또한 기존 티로신 키나제 억제제의 효능을 향상시킬 수 있다는 것을 확인할 수 있었다. 결론적으로 단일 탄소 대사의 억제는 역형성 갑상선암에서 항암 효과를 높여 환자의 생존율을 높일 수 있는 치료적 목표가 될 수 있으며, 글루타민 공급을 차단하고 단일 탄소 대사를 억제하는 것이 역형성 갑상선암을 치료하는 새로운 치료 전략이라고 제안한다.