Hyperglycemia-activated 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 increases endoplasmic reticulum stress and skin barrier dysfunction

Abstract

The diabetes mellitus (DM) skin shows skin barrier dysfunction and skin lipid abnormality, similar to conditions induced by systemic or local glucocorticoid excess and aged skin. Inactive glucocorticoid (GC) is converted into active glucocorticoid by 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1). Hyperglycemia in DM and excessive GC are known to increase endoplasmic reticulum (ER) stress. We hypothesized that hyperglycemia affects systemic GC homeostasis and that the action of skin 11β-HSD1 and GC contributes to increased ER stress and barrier defects in DM. We compared 11β-HSD1, active GC, and ER stress between hyperglycemic and normoglycemic conditions in normal human keratinocytes and db/db mice. 11β-HSD1 and cortisol increased with time in keratinocyte culture under hyperglycemic conditions. 11β-HSD1 siRNA-transfected cells did not induce cortisol elevation in hyperglycemic condition. The production of 11β-HSD1 and cortisol was suppressed in cell culture treated with an ER stress-inhibitor. A reduction in ER stress was observed in cell cultures treated with the 11β-HSD1 inhibitor, suggesting a mutually regulatory relationship between ER stress and the 11β-HSD1/GC axis. The 14-week-old db/db mice showed higher stratum corneum (SC) corticosterone, and skin 11β-HSD1 levels than 8-week-old db/db mice. Topical 11β-HSD1 inhibitor application in db/db mice decreased SC corticosterone levels and improved skin barrier function. Hyperglycemia in DM may affect systemic GC homeostasis, activate skin 11β-HSD1, and induce local GC excess, which increases ER stress and adversely affects skin barrier function.

연구배경 당뇨병이 있는 환자의 피부는 피부 장벽 기능 이상과 피부 지질 이상을 보이며, 이는 전신 혹은 국소적 당질코르티코이드 과다 및 노화 피부에서 나타나는 특징과 유사하다. 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1)는 당질코르티코이드의 항상성 조절에 관여하는데, 11β-HSD1는 비활성 상태의 당질코르티코이드를 활성 상태의 당질코르티코이드로 전환한다. 이에 당뇨라는 고혈당 조건이 당질코르티코이드 항상성에 영향을 미치는지 그리고 고혈당 조건의 각질형성세포에서 11β-HSD1가 국소적 당질코르티코이드 과다 상태에 관여하는지 알아보고자 하였다. 연구방법 각질형성세포 배양실험과 db/db 당뇨 마우스 실험에서 고혈당 조건과 정상 혈당 조건 간 11β-HSD1, 활성 상태의 당질코르티코이드 그리고 소포체 스트레스 수치를 비교하였다. 연구결과 각질형성세포 배양액 내 11β-HSD1와 코티솔은 고혈당 조건에서 시간이 지남에 따라 증가하였다. 11β-HSD1 siRNA 전이된 세포에서는 같은 고혈당 조건이더라도 시간에 따른 코티솔 수치의 증가가 나타나지 않았다. 소포체 스트레스 억제제 처치시 고혈당 조건에서 각질형성세포 배양액의 11β-HSD1와 코티솔 생산이 억제되었다. 11β-HSD1 억제제 처치시 각질형성세포 배양액에서 소포체 스트레스가 감소하였는데, 이는 소포체 스트레스와 11β-HSD1 및 당질코르티코이드 사이의 상호작용적 관계를 시사한다. 14주령 db/db 당뇨 마우스 군은 8주령 db/db 당뇨 마우스 군과 비교하여 각질층의 코르티코스테론과 피부 11β-HSD1 수치가 상대적으로 높았다. 국소 11β-HSD1 억제제를 피부에 도포한 db/db 당뇨 마우스 군은 각질층의 코르티코스테론 수치가 감소하였고 피부 장벽 기능이 개선되었다. 결론 당뇨라는 고혈당 상태가 전신적 당질코르티코이드 항상성에 영향을 미치고 피부 11β-HSD1를 활성화시키며, 국소 당질코르티코이드 과다 상태를 유도함으로써 소포체 스트레스 증가 및 피부 장벽 기능의 악화를 초래한다.