Prime Editing-Based Resistance Profiling of ABL1 Variants against Kinase Inhibitors

Abstract

In chronic myeloid leukemia (CML), therapeutic strategies frequently involve tyrosine kinase inhibitors (TKIs) aimed at suppressing the constitutively active ABL1 kinase resulting from the BCR-ABL1 fusion, but some patients become resistant, often due to ABL1 mutations. The effects of many of the ABL1 kinase mutations on resistance against each TKI are unclear, which makes treatment selection challenging. Here, I used prime editing to generate 97% (= 2,802/2,892) of all possible single nucleotide variants in the sequence encoding the ABL1 kinase domain, which encode 98% (= 1,954/1,998) of all possible corresponding single amino acid variants, and evaluated their effects on resistance to the five TKIs in clinical use in CML-relevant K562 cells. This comprehensive resistance map will help in drug selection for CML patients based on ABL1 mutations, facilitating precision medicine. 만성 골수성 백혈병 치료에서는 BCR-ABL1 융합 유전자에 의해 비정상적으로 활성화된 ABL1 키나제를 표적으로 하는 티로신 키나제 억제제가 이용된다. 하지만, 일부 환자들은 ABL1 변이로 인해 내성을 보이게 되는데, 각 티로신 키나제 억제제에 대한 많은 ABL1 키나제 변이의 영향이 명확하지 않아 약물 선택이 어렵다. 이 논문에서는 프라임 편집을 이용하여 ABL1 키나제 도메인을 코딩하는 염기에 가능한 모든 단일 염기 변이 중 97% (= 2,802/2,892), 단일 아미노산 변이 중 98% (= 1,954/1,998) 를 유도하였고, 인간 유래 만성 골수성 백혈병 세포주인 K562 세포에서 임상에서 이용중인 다섯 종류의 티로신 키나제 억제제에 대한 저항성의 영향을 평가하였다. 이 포괄적인 저항성 프로파일은 ABL1 변이에 따른 만성 골수성 백혈병 환자들의 약물 선택을 돕고, 정밀 의학을 촉진시킬 것으로 예상된다.