Statin or PCSK9 inhibitor alleviates airway hyperresponsiveness and lung fibrosis in high-fat diet-induced obesity mouse model

Abstract

Background: Obesity induces airway hyperresponsiveness (AHR) and lung fibrosis, which may cause patients with asthma and obesity to respond poorly to typical asthma medications. Statins and blocking proprotein convertase subtilisin/kexin-9 (PCSK9) decrease serum cholesterol, renin-angiotensin system (RAS) activity, free fatty acids (FFAs), and anti-inflammatory effects, which may contribute to lung pathologies associated with obesity. Objective: This study examined whether statin or anti-PCSK9 monoclonal antibody (mAb) administration alleviated obesity-induced lung pathologies using high-fat diet (HFD)-induced obese mice. Methods: HFD-induced obesity was produced in male C57BL/6 mice, which were fed an HFD for 16 weeks. Transforming growth factor (TGF)-β1 transgenic mice were fed a normal diet. Mice were administered a statin (atorvastatin) or alirocumab and analyzed for AHR, lung histology, pro-inflammatory mediators, and lipid metabolites in the lungs. Results: HFD mice had increased cholesterol, RAS activity, and FFAs, which were suppressed by lipid-lowering agents. The HFD obesity model also had enhanced AHR, macrophages in bronchoalveolar lavage fluid, lung fibrosis, epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) markers, NLRP3 inflammasomes, cholecystokinin, pro-inflammatory interleukin (IL)-1β, IL-6, IL-17a, and TGF-β1 in the lungs. Atorvastatin and alirocumab attenuated the obesity-associated lung pathologies, pro-inflammatory mediators, EMT markers, RAS activity, NLRP3 inflammasomes, cholecystokinin, and TGF-β1 expression. Lipid-lowering agents also suppressed pro-inflammatory immune responses and lung fibrosis in TGF-β1 overexpressing transgenic mice fed a normal diet. Conclusions: Serum lipid-lowering treatment may alleviate obesity-induced AHR and lung fibrosis through inhibition of the NLRP3 inflammasome, RAS, and cholecystokinin activity. Lipid-lowering strategies may prove beneficial in treating asthma patients with obesity who exhibit a poor response to typical asthma medications. 배경: 비만은 기도과민반응과 폐섬유증을 유발하여, 이는 천식과 비만이 동반된 환자에서 일반적인 천식 치료제에 잘 반응하지 못하게 할 수 있다. 스타틴과 전단백질 전환효소 서브틸리신/케신-9(PCSK9)은 혈청 콜레스테롤, 레닌-안지오텐신 시스템(RAS) 활성, 유리지방산(FFAs)을 감소시키고 항염 효과를 높여, 비만과 관련된 폐 병리학적 변화에 기여할 수 있다. 목적: 본 연구는 고지방 식이(HFD)로 비만을 유도한 생쥐 모델을 이용하여, 스타틴 또는 항-PCSK9 단클론항체가 비만에 의해 유발된 폐 병리 현상을 완화할 수 있는지 평가하고자 하였다. 방법: 수컷 C57BL/6 생쥐에 16주간 HFD를 먹여 비만 모델을 확립하였으며, 트랜스포밍 성장 인자(TGF)-β1 트랜스제닉 생쥐는 일반 식이를 먹였다. 이후, 생쥐에게 스타틴(아토르바스타틴) 또는 PCSK9 억제제(알리로쿠맙)를 투여한 뒤, 기도과민반응과 폐섬유화에 미치는 영향을 분석하였다. 결과: HFD 생쥐는 콜레스테롤, RAS 활성, FFAs 수치가 증가하였으며, 이는 두가지 지질 강하제 모두를 통해 억제되었다. 또한 HFD 비만 모델에서는 기도과민반응, 기관지폐포세척액내 대식세포 증가, 폐섬유증, 상피 전환 마커, NLRP3 인플라마좀, 콜레시스토키닌, IL-1β, IL-6, IL-17a 및 TGF-β1이 모두 상승하였습니다. 아토르바스타틴과 항-PCSK9 단클론항체는 이러한 비만 관련 폐병리 현상과 전염증성 매개체, 콜레시스토키닌, TGF-β1 발현을 완화시켰다. 또한 지질 강하제는 정상 식이를 급여받는 TGF-β1 형질전환 생쥐에서도 염증성 면역 반응과 폐 섬유증을 억제하였다. 결론: 혈청 지질 강하 치료는 NLRP3 인플라마좀, RAS, 콜레시스토키닌 활성을 억제함으로써 비만에 의해 유발된 기도과민반응과 폐섬유증을 완화할 수 있다. 따라서, 일반적인 천식 약물에 대한 반응이 저조한 비만 동반 천식 환자들에게 지질 강하 전략이 도움이 될 것으로 기대된다.