Amelioration of Alzheimer’s disease-like pathology and cognitive impairment by regulating systemic metabolism

Abstract

Alzheimer’s disease (AD) and type 2 diabetes mellitus (T2D) share a number of common features, including insulin resistance and inflammatory responses. Insulin resistance in the brain is known to be a key factor in the pathogenesis of AD. Recent studies have demonstrated that anti-diabetic drugs, specifically sodium–glucose cotransporter-2 inhibitor (SGLT2-i) and dipeptidyl peptidase-4 inhibitor (DPP4-i) improve insulin sensitivity and provide neuroprotection. However, the exact mechanism through which these two inhibitors affect the brain metabolism remain uninvestigated. In this study, the T2D-AD mouse model using a 60% high-fat diet (HFD) for 19 weeks along with a single dose of streptozotocin (100 mg/kg, intraperitoneally) at the fourth week of a 60% HFD initiation were treated with SGLT2-i (empagliflozin; 25 mg/kg/day, orally [PO]) and DPP4-i (sitagliptin; 100 mg/kg/day, PO) for 7 weeks. SGLT2-i and DPP4-i reduced blood glucose level and body weight, effectively ameliorated insulin sensitivity, and significantly improved hippocampal-dependent learning, memory, and cognitive functions in the T2D-AD mouse model. Interestingly, SGLT2-i and DPP4-i significantly affected the reduction of hyperphosphorylated tau (pTau) protein and amyloid β (Aβ) accumulation, respectively. SGLT2-i reduced pTau accumulation through the angiotensin converting enzyme-2/angiotensin (1-7)/mitochondrial assembly receptor axis, whereas DPP4-i reduced Aβ accumulation by increasing insulin-degrading enzyme levels. In addition, changes in glucose and ketone metabolism induced by SGLT2-i and DPP4-i inhibited NLR family pyrin domain containing 3 (NLRP3) inflammasome regulation in microglia, thereby altering microglial activation. SGLT2-i and DPP4-i influenced NLRP3 inflammasome in microglia via C-X3-C motif chemokine receptor 1 and toll-like receptor 4, respectively, converting their phenotype and ameliorating neuroinflammatory responses induced by pTau and Aβ accumulation. These findings suggest that SGLT2-i and DPP4-i regulate neurodegeneration by participating brain insulin signaling and inflammatory responses and have implications for preventing AD-like pathology and cognitive dysfunction in T2D-AD mice via distinct mechanisms.

알츠하이머병 (AD)과 제2형 당뇨병 (T2D)은 인슐린 저항성을 포함한 공통적인 특징을 공유한다. 뇌의 인슐린 저항성은 AD 발병의 주요 요인으로 알려져 있으며 최근 연구를 통해 항 당뇨병 약물인 나트륨-포도당 공동수송체-2 억제제 (SGLT2- i)와 디펩티딜 펩티다제-4 억제제 (DPP4-i)가 인슐린 감수성을 개선하고 신경 보호 기능을 제공하는 것이 알려졌다. 하지만 이 두 가지 억제제가 뇌 대사에 미치는 정확한 메커니즘은 아직 명확하게 밝혀지지 않았다. 본 연구에서는 고지방 식이 및 단일 용량의 스트렙토조토신을 이용하여 T2D-AD 마우스 모델을 구현하였고, 이후 7주동안 SGLT2-i와 DPP4-i를 투여하였다. SGLT2-i 및 DPP4-i는 T2D-AD 마우스 모델에서 혈당과 체중을 감소시키고, 말초와 뇌 내 인슐린 감수성을 효과적으로 개선하여 해마 의존적 학습과 기억 능력 및 인지 기능을 크게 향상시켰다. 흥미롭게도 SGLT2-i와 DPP4-i는 각각 과인산화된 타우 (pTau) 수준과 아밀로이드 β (Aβ) 축적 감소에 크게 영향을 미쳤다. SGLT2- i는 안지오텐신 전환 효소-2/안지오텐신 (1-7)/미토콘드리아 조립 수용체 축을 통해 pTau 축적을 감소시킨 반면, DPP4-i는 인슐린 분해 효소 수준을 증가시켜 Aβ 축적을 감소시켰다. 또한 SGLT2-i와 DPP4-i을 통한 포도당 및 케톤 대사의 변화는 미세아교세포의 NLRP 인플라마솜 조절을 억제하여 미세아교세포의 활성화를 변화시켰다. SGLT2-i와 DPP4-i는 각각 G-단백질 결합 수용체 13과 톨유사수용체4를 통해 NLRP3 인플라마솜에 관여하였고, 표현형을 변화시켜 pTau 및 Aβ 축적으로 인한 신경 염증 반응을 개선하였다. 이러한 결과들은 SGLT2-i와 DPP4-i가 뇌의 인슐린 신호전달 및 염증 반응에 관여하여 신경 퇴행을 조절하고, 서로 다른 메커니즘을 통해 T2D-AD 마우스 모델에서 AD 유사 병리 및 인지 기능 장애를 예방하는 의미 있는 연구라고 할 수 있다.