Assessing the contribution of rare variants to Hearing Loss

Abstract

Hearing loss (HL) is genetically heterogeneous disease with the prevalence of an estimated 5% of the world’s population. To date, as many as 6,000 mutations in more than 150 genes have been monogenetically implicated in deafness, single gene defects explain only ~ 40% of cases. Such missing diagnoses is indicative of an assumption that our knowledge of genetic landscape of HL is still far from complete. Using WES of 243 cases with unknown genetic causes, three approaches are applied to unravel complicated genetic etiologies of unresolved HL. First approach is to identify novel genes for undiagnosed HL. Novel candidate gene search discovered SEMA3F as possible genetic causes of recessive form of non-syndromic HL. Another approach is to evaluate rare variants in known HL genes to be risk-predisposing factors of undiagnosed HL. Association analysis revealed that undiagnosed HL showed significant burden of rare variants in genes related to age-related HL. Last step is to address non-Mendelian inheritance patterns of undiagnosed HL by applying oligogenic inheritance. Systemic evaluation on potential digenic combination revealed potentially diagnostic cases implicated by gene pairs such as CDH23-PCDH15. In conclusion, efforts to discover new candidate genes and scrutinize rare variants of known HL genes expand the genetic landscape of molecularly unexplained HL.

난청은 전 세계 인구의 5%에 발병하는 가장 흔한 감각기 질환으로 다양한 원인 유전자들이 밝혀져 있다. 현재까지 150여 개 이상의 유전자에서 발견된 6,000여 개의 돌연변이들이 유전성 난청과 관련되어 있다. 이를 바탕으로 이루어지는 분자 진단의 해결율은 최대 40%로 난청의 유전적 특성에 대한 연구는 아직 완전하지 않다는 가정을 할 수 있다. 본 연구에서는 분자 진단을 통해 유전적 원인을 밝히지 못한 243개의 WES 데이터를 분석하여, 보다 복잡하다고 예상되는 미해결 난청의 유전학적 원인 또는 연관성을 밝히기 위해 세 가지 접근법이 적용하였다. 첫 번째 접근법은 신규 원인 유전자 발굴이다. 신규 후보 유전자 탐색을 통해 SEMA3F가 비증후적 청력상실증의 원인 유전자로 가능성이 있음이 발견되었다. 또한 알려진 난청 유전자의 희귀 돌연변이들의 수를 유전자 단위로 합쳐서 진단되지 않은 난청의 위험 증가 요인으로 작용하는 지 확인하였다. 그 결과, 진단되지 않은 난청과 난청 유전자들 중 TRIOBP 유전자의 희귀 변이의 연관성을 밝힐 수 있었다. 세번째로, 진단되지 않은 난청이 비멘델 유전을 적용하여 설명되는 경우가 있는 지 확인하였고 잠재적으로 진단 가능한 8가지의 사례들을 발견할 수 있었다. 결론적으로, 새로운 후보 유전자를 발견하고 알려진 난청 유전자의 희귀 변이를 새로운 유전적 모델을 통해 검토함으로써, 분자적으로 설명되지 않은 난청의 유전적 특성을 확장할 수 있었다.