Artificial vasa-vasorum as an on-site regenerative promoter of cell-free vascular grafting

Abstract

The small-diameter artificial vessels as an alternative to autologous vascular graft still have challenges in clinical application due to issues such as thrombosis, neointima, and most significantly, the poor cellular regeneration of the scaffolds after grafting. Here we report the development and preclinical therapeutic efficacy of an artificial vasa vasorum (AVV), which facilitates cell recruitment around a cell-free scaffold and promotes re-endothelialization and vascular smooth muscle regeneration. The graft consists of a gelatin hydrogel-based 3D microchannel network, fabricated through the utilization of temperature-responsive polymer with micro-spinning technique, and a cell-free artery scaffold designed to minimize mechanical property loss. In rabbit carotid artery interposition model, the artificial vasa-vasorum enhanced the reendothelialization and angiogenesis through endothelial progenitor cell (EPC) recruitment and M2 macrophage polarization. Additionally, the cellular recruitment and inflammation modulation effect of AVV significantly foster smooth muscle regeneration, leading to improved vascular elasticity restoration and increased long-term patency. The "Outside-in" strategy, as regenerator of vascular scaffold, offers a promising novel approach to address unmet clinical needs effectively.

소구경 혈관의 병태생리 조절 패러다임은 내경, 내막의 요소가 아닌 혈관 외벽이 주요한 역할을 하는 것으로 변경되어 왔다. 혈관 외벽에서의 조절자로서의 미세혈관 (맥관)은 혈관벽의 내부와 외부 간의 상호작용 경로를 제공한다. 소구경 혈관을 제작하기 위한 수많은 접근이 있어왔지만, 지속적으로 문제가 되어온 혈전 및 혈관벽의 면역반응을 해결하기 위한 다기능적 해법으로서 인공적으로 설계 및 제작된 맥관은 제시되어 오지 못하였다. 본 연구에서는 이식 가능하며, 다양한 연구를 통하여 이식 기능성이 검증된 인공적인 맥관 구조가 미세채널 네트워크 하이드로젤을 사용하여 공학적으로 개발되었으며, 이를 동물 이식 후 기계적 특성이 보존된 탈세포 혈관의 외벽을 감싸는데 사용하였다. 토끼 모델의 소구경 혈관에서 시행한 혈관 이식 수술 후, 인공 맥관은 마이크로 채널을 통해 대식세포의 M2 양극화를 통해 세포가 없는 혈관벽에 혈관 신생 및 형성 세포 침윤 촉진을 통해 탈세포 혈관의 재세포화를 유도하였다. 이러한 기능은 혈관 평활근의 복원을 유도함으로서 혈관의 탄성을 회복하고 장기간 개통성을 유지하는데 도움을 주었다. 결과적으로, 인공 맥관은 혈관 이식시 혈관벽 재생의 효과적인 촉매 역할을 하여 성공적인 소구경 혈관의 임상적 적용의 해법을 제시하였다.