Targeted temperature management at 36°C attenuates progression of inflammatory damages after hemorrhagic shock

Abstract

Background: Hemorrhagic shock (HS) is a life-threatening condition associated with significant mortality and complications, necessitating advancements in therapeutic approaches. Despite current protocols, considerable HS-related mortality persists. This study explored the potential of targeted temperature management (TTM) in mitigating the inflammatory response and enhancing organ protection following HS. The involvement of key mediators, such as high mobility group box 1 protein (HMGB1), and the intricate pathophysiology of macrophage phenotype transformation were central to the hypothesis. Methods: A rat model of HS was employed, with TTM interventions at 33 and 36 °C after fluid resuscitation. Survival rates, histopathology, apoptotic events, intracellular reactive oxygen species (ROS) levels, and cytokine expressions were assessed. Macrophage activation and polarization were analyzed through immunohistochemistry. Cytokine arrays were employed to profile the inflammatory milieu in kidney and lung tissues. Results: Unfortunately, the application of TTM at 33°C increased deaths related to HS. TTM at 36 °C significantly improved overall survival rates, attenuated histological damage in lung and kidney tissues, and reduced serum lactate levels after HS. It also demonstrated a protective effect against apoptosis-mediated cell death and lowered intracellular ROS levels. TTM at 36 °C inhibited extracellular HMGB1 release and downregulated proinflammatory cytokines in both organs. Additionally, it modulated macrophage activation, suppressing the M1 phenotype while promoting M2 polarization. Cytokine array analysis revealed a significant reduction in proinflammatory cytokines with TTM at 36 °C. Conclusion: This study provided comprehensive evidence supporting the protective benefits of TTM at 36 °C in the context of HS-induced injuries. The multifaceted positive effects encompass reduced mortality, histological damage, apoptosis, inflammation, and modulation of macrophage phenotypes. These findings suggest a potential therapeutic avenue for TTM in critical care following HS, paving the way for enhanced patient outcomes and decreased mortality.

연구의 배경: 출혈성 쇼크는 중대한 사망률 및 합병증과 연관된 중증의 상태로, 치료 접근법의 발전이 필요하다. 현재까지 시행되고 있는 치료 방침에도 불구하고, 상당한 출혈성 쇼크 관련 사망률이 지속적으로 보고되고 있다. 본 연구는 출혈성 쇼크 이후 염증 반응 완화 및 다발성 장기부전으로부터의 장기 보호를 위한 목표 중심 체온 치료의 잠재적인 치료 가능성을 연구하였다. 목표 중심 체온 치료가 염증반응의 핵심 매개체인 HMGB1 단백질과 대식세포 표현형 전환의 병태생리를 관여함으로써 염증 반응을 조절한다는 것이 연구의 가설로 설정되었다. 연구 방법: 본 연구에서는 대퇴동맥으로부터 혈액을 채혈하여 저혈압의 출혈성 쇼크 모델을 확립, 이후 자가수혈 및 수액주입을 통한 정상 혈압으로 회복하고 33도와 36도의 목표 중심 체온 치료를 시행하였다. 생존율, 조직병리학, 세포사멸 정도, 세포내 반응성 산소종 및 사이토카인 발현을 평가하였으며, 대식세포 활성화와 극성의 변화는 면역조직화학을 통해 분석되었다. 사이토카인 어레이는 신장과 폐 조직의 염증성 환경을 프로파일링하는 데 사용되었다. 연구 결과: 33도에서 목표 중심 체온 치료의 적용은 출혈성 쇼크와 관련된 사망률을 증가시켰다. 그러나 36도에서의 목표 중심 체온 치료는 전반적인 생존율을 크게 향상시켰으며, 출혈성 쇼크 이후 폐 및 신장 조직의 조직학적 손상을 완화시키고, 혈청 젖산 레벨을 감소시켰다. 또한, 세포사멸과 세포내 반응성 산소종 수준을 낮추는 보호 효과를 보여주었다. 36도에서 목표 중심 체온 치료는 세포 외로의 HMGB1 방출을 억제하고 폐와 신장, 두 조직 모두에서 염증성 사이토카인을 억제하였다. 추가적으로, 대식세포의 활성화를 조절하여 M1 표현형을 억제하고 M2 표현형을 촉진하였고, 사이토카인 어레이 분석 결과, 36도에서 목표 중심 체온 치료는 염증성 사이토카인을 상당한 수준으로 감소시켰다. 결론: 본 연구는 출혈성 쇼크 이후 유발되는 다발성 장기 손상에서 36도 목표 중심 체온 치료의 보호 효과를 지원하는 포괄적인 증거를 제시하였다. 다양한 긍정적인 효과는 사망률, 조직학적 손상, 세포사멸, 염증성 사이토카인의 감소 및 대식세포 표현형 조절의 변화로 나타났다. 이러한 결과는 출혈성 쇼크 이후 중환자 치료에 대한 목표 중심 체온 치료의 잠재적 치료 가능성을 제시한다.