Mechanism study for anti-parkinsonian effect of dipeptidyl peptidase-4 inhibitor on modulation of gut-brain axis in Parkinson’s disease

Abstract

Background: Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors (DPP-4is) are widely used hypoglycaemic agents and improve glucose metabolism by enhancing the bioavailability of active glucagon-like peptide-1. In this study, I hypothesized that treatment with DPP-4is may have beneficial effects on nigrostriatal dopamine and longitudinal motor performance in diabetic patients with Parkinson’s disease (PD). In addition, this study aimed to demonstrate the exact mechanism of the beneficial effect of DPP-4is on PD using in vivo models. Methods: We classified 697 drug naive patients with de novo PD who had undergone dopamine transporter imaging into three groups according to a prior diagnosis of diabetes and use of DPP-4is: diabetic patients with PD being treated with (n = 54) or without DPP-4is (n = 85), and non-diabetic patients with PD (n = 558). Multivariate linear regression model will be used to compare baseline dopamine transporter (DAT) availability between the groups. Survival analysis and linear mixed model will be used to investigate motor complication and longitudinal changes in dopaminergic drugs between the groups, respectively. In parallel, an experimental study using a rotenone-induced gut-brain axis PD model in mice was performed to evaluate the impact of sitagliptin (a DPP-4i) on gut inflammation, α-synuclein aggregation in the gut and brain, neuronal loss in the dorsal motor nucleus of the vagus and substantia nigra, and alterations in the gut microbiome composition. Results: Diabetic patients with PD being treated with DPP-4is had a higher baseline dopamine transporter availability in the anterior (2.56  0.74 vs. 2.10  0.50; P = 0.016), posterior (1.83  0.69 vs. 1.40  0.50; P < 0.001), and ventral putamina (1.72  0.58 vs. 1.35  0.37; P = 0.002) than that in diabetic patients with PD without DPP-4is. Additionally, diabetic patients with PD being treated with DPP-4is had higher dopamine transporter availability in the posterior putamen than that in non-diabetic patients with PD (1.83  0.69 vs. 1.43  0.59; P < 0.001). After adjusting for age, sex, disease duration, and vascular risk factors, linear regression models showed that a prior treatment of DPP-4is remained independently and significantly associated with DAT availability in the anterior (β = −0.186, p = 0.012; β = −0.207, P = 0.003), posterior (β = −0.336, P <0.001; β = −0.286, P <0.001), and ventral putamina (β = −0.204, P = 0.005; β = −0.250, P <0.001). A linear mixed model showed the diabetic group with PD being treated with DPP-4is showed a slower longitudinal increase in levodopa-equivalent dose than the other groups (P = 0.003). Survival analyses showed the rate of levodopa-induced dyskinesia was significantly lower in the diabetic group with a prior treatment with DPP-4is than the diabetic group without DPP-4is (hazard ratio = 0.194, P = 0.037). Experimentally, sitagliptin mitigated rotenone-induced gut inflammation via TLR2 modulation, reduced α-synuclein accumulation in both gut and brain, and lessened neuronal loss in the DMV. Notably, sitagliptin also significantly altered the gut microbiome, shifting towards a profile that may counteract PD pathology. Specifically, sitagliptin increased Firmicutes-to-Bacteroidetes ratio, indicative of a healthier gut environment, and modulated the abundance of certain microbial genera linked to PD pathology, such as increasing Clostridium and decreasing Prevotella and Alistipes, which are implicated in inflammation and neurodegeneration. Conclusions: These findings suggest that DPP-4is may confer beneficial effects on the baseline nigrostriatal dopamine degeneration and long-term motor outcomes in diabetic patients with PD and may extend its role into non-diabetic patients with PD. In vivo experiments with a rotenone-induced gut-brain axis PD model demonstrated that sitagliptin, a DPP-4 inhibitor, alleviated α-synuclein deposition in the gut and brain through modulation of TLR2-mediated inflammation and altered the gut microbiome composition towards a more favorable profile. These findings indicate that DPP-4is may confer protective effects in PD through mechanisms beyond glycemic control, potentially offering a novel therapeutic avenue for managing PD.

Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) 억제제는 널리 사용되는 혈당 강하제로, 활성 글루카곤 유사 펩타이드-1의 생체 이용 가능성을 향상시켜 포도당 대사를 개선한다. 이 연구에서는 DPP-4 억제제 치료가 당뇨병을 가진 파킨슨병 환자들의 흑질도파민과 장기적인 운동 성능에 유익한 효과가 있을 것이라 가설을 세웠다. 또한, 이 연구는 DPP-4 억제제 억제제의 파킨슨병에 대한 유익한 효과의 정확한 메커니즘을 동물 실험 모델을 사용하여 입증하고자 하였다. 도파민 수송체 영상을 시행한 697명의 파킨슨병 환자를 당뇨병 진단 여부와 DPP-4 억제제 사용 여부에 따라 다음과 같이 세 그룹으로 분류하였다: DPP-4 억제제를 사용하는 당뇨병이 있는 파킨슨병 환자 (n = 54), 사용하지 않는 당뇨병이 있는 파킨슨병 환자 (n = 85), 당뇨병이 없는 파킨슨병 환자 (n = 558). 다변량 선형 회귀 모델을 사용하여 그룹 간 기저 도파민 수송체 밀도를 비교하였다. 생존 분석과 선형 혼합 모델을 사용하여 그룹 간 운동 합병증과 도파민 약물의 장기적 변화를 각각 조사하였다. 또한, 로테논으로 유발된 장-뇌 축 파킨슨병 동물 모델에서 DPP-4 억제제인 sitagliptin의 효과를 평가하기 위한 실험적 연구를 수행하였다. 실험 연구에서 장 염증, 장과 뇌의 알파-시누클레인 축적, 미주신경 핵과 중뇌 흑질에서의 신경세포 소실, 그리고 장내 미생물 조성 변화의 영향을 평가하였다. DPP-4 억제제를 사용하는 당뇨병이 있는 파킨슨병 환자는 DPP-4 억제제를 사용하지 않는 당뇨병이 있는 파킨슨병 환자보다 앞쪽 조가비핵(2.56 ± 0.74 대 2.10 ± 0.50; P = 0.016), 뒤쪽 조가비핵 (1.83 ± 0.69 대 1.40 ± 0.50; P < 0.001), 및 배쪽 조가비핵 (1.72 ± 0.58 대 1.35 ± 0.37; P = 0.001) 에서 더 높은 기저 도파민 수송체 밀도를 보였다. 또한, DPP-4 억제제를 사용하는 당뇨병이 있는 파킨슨병 환자는 당뇨병이 없는 파킨슨병 환자보다 뒤쪽 조개비핵의 도파민 수송체 밀도가 더 높았다 (1.83 ± 0.69 대 1.43 ± 0.59; P < 0.001). 나이, 성별, 질병 기간, 혈관 위험 요소를 조정한 후, 선형 회귀 모델은 DPP-4is의 이전 치료가 앞쪽 조가비핵 (β = −0.186, P = 0.012; β = −0.207, P = 0.003), 뒤쪽 조가비핵 (β = −0.336, P <0.001; β = −0.286, P <0.001), 및 배쪽 조가비핵 (β = −0.204, P = 0.005; β = −0.250, P <0.001)에서 독립적이고 유의하게 도파민 수송체 밀도와 연관되어 있음을 확인하였다. 선형 혼합 모델은 DPP-4 억제제를 사용하는 당뇨병이 있는 파킨슨병 환자 그룹이 다른 그룹에 비해 도파민 약제의 장기적 증가 속도가 더 완만하였음을 확인하였다 (P = 0.003). 생존 분석은 DPP-4 억제제를 이전에 사용한 당뇨병이 있는 파킨슨병 환자 그룹이 DPP-4 억제제를 사용하지 않는 당뇨병이 있는 파킨슨병 환자 그룹보다 레보도파 유발 이상운동증 발생률이 유의하게 낮았음을 확인하였다 (위험비 = 0.194, P = 0.037). 실험적으로, sitagliptin은 TLR2 조절을 통해 로테논 유발 장 염증을 완화시켰고, 장과 연수에서 알파-시누클레인 축적을 감소시켰으며, 연수의 미주신경 핵에서의 신경 손실을 줄였다. 특히, sitagliptin은 파킨슨병 병리에 대항할 수 있는 더 유리한 환경으로 장내 미생물 조성을 유의하게 변화시켰다. 구체적으로, sitagliptin은 건강한 장 환경을 나타내는 Firmicutes-to-Bacteroidetes 비율을 증가시켰고, 염증과 신경퇴행에 관여하는 특정 미생물 속의 상대적인 양를 조절하였다. 예를 들어, Clostridium을 증가시키고 Prevotella와 Alistipes를 감소시켰다. 이러한 발견은 DPP-4 억제제가 당뇨병을 가진 파킨슨병 환자들의 기저 흑질도파민 소실 및 장기적 운동 예후에 유익한 효과를 제공할 수 있으며, 당뇨병이 없는 파킨슨병 환자들에게도 그 역할을 확장할 수 있음을 시사한다. 로테논으로 유발된 장-뇌 축 파킨슨병 동물 모델에서의 실험적 연구는 DPP-4 억제제인 sitagliptin이 TLR2 매개 염증 조절을 통해 장과 뇌에서 알파-시누클레인 축적을 완화하고 파킨슨병 병리에 대항하는 더 유리한 환경으로 장내 미생물 조성을 변화시킨다는 것을 보여주었다. 이러한 발견은 DPP-4is가 혈당 조절을 넘어서 파킨슨병 관리에 새로운 치료 방법을 제공할 수 있음을 시사한다.