The impact of Alzheimer’s disease and diabetes mellitus on the relation between plasma irisin and cognitive function

Abstract

Background and objective: Physical exercise is known to be a potential preventive measure for Alzheimer's Disease (AD) and diabetes mellitus (DM). Irisin, one of the key messengers in the brain-muscle axis, enhances cognitive and metabolic function. However, the relationship between blood levels of irisin and cognitive function remains unclear in the context of AD and DM. This study investigated the cross-sectional relationship of plasma irisin with cognitive function under various conditions of AD and DM, focusing on the mediating role of hippocampal volume. Additionally, this study also longitudinally explored whether plasma irisin predicts cognitive decline. Methods: This study included 107 participants who were 50 years old or older. They were categorized based on cognitive status into three groups: cognitively normal (CN, n = 23), mild cognitive impairment (MCI, n = 49), and AD (n = 35). Participants were also categorized based on metabolic status into non-DM (n = 75) and DM (n = 32) groups. Blood for plasma irisin assay was collected after overnight fasting. Participants underwent MRI scans with analysis focusing on following regions of interest linked to AD and physical exercise: hippocampus, white matter hyperintensity, anterior cingulate gyrus, superior temporal gyrus, and inferior frontal gyrus. Cognitive function was annually assessed for mean follow-up period of 42.3 months. Double moderation analyses were applied to explore the impact of AD and DM on the relationship between plasma irisin and cognition, while hippocampal volume’s mediating role was additionally tested in moderated mediation analyses. Linear mixed-effect models assessed the predictive value of plasma irisin. Results: Double moderation analysis indicated that AD, rather than DM, significantly altered the association between plasma irisin levels and cognition or brain structures. In detail, increased plasma irisin levels were associated with better cognitive performance exclusively in participants without AD (CN plus MCI); However, this association was not observed in those with AD, where elevated plasma irisin levels were associated with reduced brain volumes. Moderated mediation models presented that, under the mediation of hippocampal volume, increased plasma irisin levels were associated with poorer cognitive function only in the presence of AD. Linear mixed-effect models revealed that baseline plasma irisin levels were not associated with changes in cognitive function. Baseline AD and DM statuses also did not significantly moderate the association between plasma irisin and longitudinal changes in cognitive function. Conclusion: The results from cross-sectional analyses imply that the positive impact of plasma irisin on cognition diminishes in AD, supporting the idea of irisin playing a compensatory role during neurodegeneration and introducing the concept of irisin resistance. This possible concept of irisin resistance may be mediated by hippocampal volume. Meanwhile, longitudinal analyses indicate that plasma irisin may not be appropriate for the prognostic biomarker for cognitive decline, irrespective of AD or DM statuses.

연구배경 및 목적: 신체 운동은 알츠하이머 병과 당뇨의 진행을 늦추는 것으로 알려져 있다. 뇌와 근육의 신호를 전달하는 핵심물질로 아이리신(irisin)이 주목받고 있는데, 아이리신은 인지기능 및 대사기능을 향상시키는 것으로 알려져 있다. 그러나 알츠하이머 치매와 당뇨의 상태에 따라 혈중 아이리신 농도와 인지기능 사이의 관계는 아직 명확하지 않다. 이 연구는 해마의 매개 역할에 초점을 맞춰 다양한 알츠하이머 치매와 당뇨의 상태에서 아이리신과 인지기능의 관계를 횡적으로 조사하였다. 또한, 종적으로 기저 혈중 아이리신 농도가 인지기능 저하를 예측하는지도 조사하였다. 연구방법: 본 연구에서는 50 세 이상의 참가자 107 명을 인지상태(인지정상 23 명, 경도인지장애 49 명, 알츠하이머 치매 35 명) 또는 당뇨 상태(비당뇨 75 명, 당뇨 32 명)에 따라 분류하였다. 혈액은 하룻밤 금식 후 채혈하여 혈장 아이리신 농도를 분석하였다. 알츠하이머 치매 또는 신체 운동과 관련된 뇌 영역인 해마(hippocampus), 백질고강도(white matter hyperintensity), 앞띠이랑(anterior cingulate gyrus), 위관자이랑(superior temporal gyrus), 아래이마이랑(inferior frontal gyrus) 분석을 위해 뇌 자기공명영상을 촬영하였다. 인지기능은 평균 42.3 개월의 추적 관찰 기간동안 매년 평가되었다. 혈장 아이리신 농도와 인지기능 사이의 관계에 알츠하이머 치매와 당뇨가 미치는 영향을 알아보기 위해 이중 조절 분석(double moderation analysis)을, 이 관계에서 해마 용적의 매개효과를 알아보기 위해 조절된 매개 분석(moderated mediation analysis)을 사용하였다. 혈장 아이리신이 인지기능 변화를 예측하는지 알아보기 위해 선형혼합효과모델을 적용하였다. 결과: 이중 조절 분석 결과, 당뇨상태가 아닌 알츠하이머 치매 상태가 혈장 아이리신 농도와 인지기능 또는 뇌 구조 사이의 관계를 유의하게 변화시켰다. 구체적으로 살펴보면, 혈장 아이리신 농도가 높을수록 높은 인지기능을 보이는 관계는 알츠하이머 치매가 없는 참가자들, 즉 인지정상 또는 경도인지장애 군에서만 나타났고, 알츠하이머 치매를 가진 참가자에서는 이 관계가 나타나지 않았다. 또한, 알츠하이머 치매 군에서만 특이적으로 혈장 아이리신 농도가 높을수록 뇌 용적이 감소하였다. 조절된 매개 분석 모델에서는 해마 용적의 매개 하에 혈장 아이리신 농도의 증가가 인지기능 저하와 연관되었는데, 알츠하이머 치매 군에서만 이런 관련성이 나타났다. 한편, 기저의 혈장 아이리신 농도는 인지기능의 변화를 예측하지 못했으며, 이는 기저의 알츠하이머 치매와 당뇨의 상태에 관계가 없었다. 결론: 본 연구 결과는 혈장 아이리신이 인지기능에 미치는 긍정적인 영향이 알츠하이머 치매 상태에서는 사라질 수 있음을 시사한다. 또한, 아이리신이 점진적 신경퇴행에 반응하여 보상적인 역할을 할 수 있다는 아이리신 저항성 개념을 뒷받침한다.