Inhalable pulmonary arterial hypertension precise treatment using novel nitric oxide delivery system

Abstract

Pulmonary arterial hypertension (PAH) associated with congenital heart disease (CHD) presents a rare and incurable medical condition characterized by increased blood pressure of the pulmonary arteries which can ultimately lead to right heart failure and death. There are well-known three treatment pathway of PAH: the nitric oxide (NO) pathway, the endothelin pathway, and the prostacyclin pathway and recent treatment guideline is composed of each drug or combination of the drugs of those pathways. Among those, NO is a vital gaseous signaling molecule with strong vasodilator properties However, due to the necessity for tracheal intubation and the toxicity associated with high concentrations of NO, the clinical use of inhaled NO is limited to post-operative CHD patients and persistent pulmonary hypertension of newborn. Hence, this study focuses on developing inhalable NO-releasing microspheres, termed NO inhalers, designed to deliver nanomolar concentrations of NO via a nebulizer. Two types of NO inhalers are created, each with distinct porous structures based on the molecular weights of the NO donors. The control over pore formation is achieved by regulating the movement of water molecules from the external aqueous phase to the internal phase. Importantly, the open porous NO inhalers (OPNIs) demonstrate the capability to deliver NO deep into the lungs through a nebulizer. Additionally, OPNIs exhibit both vasodilatory and anti-inflammatory effects due to sustainable NO release. In summary, the results indicate that OPNIs with highly porous structures hold promise as potential tools for treating PAH.

선천성 심장병 관련 폐동맥 고혈압은 폐동맥의 혈압이 증가하여 최종적으로 우심부전과 사망으로 이어질 수 있는 희귀 난치성 질환으로 폐동맥고혈압의 원인을 설명할 수 있는 기전에는 산화질소(NO) 경로, 엔도텔린 경로 및 프로스타사이클린 경로와 같이 잘 알려진 세 가지가 있으며, 최근의 치료 지침은 위 경로의 약제들을 질병의 정도에 따라 단독 또는 병용 사용하는 것이다. 그 중 산화질소는 강력한 혈관확장 특성을 가진 중요한 약제이나. 흡입용 산화질소의 실제 임상에서의 사용은 기관 삽입이 필요하다는 점과 높은 농도의 산화질소와 관련된 독성으로 인해 제한점이 많다. 이에 본 연구의 목표는 네블라이저를 통해 안적적인 농도의 산화질소를 전달하기 위해 설계된 흡입 가능한 산화질소 방출 흡입기를 개발하는 것이다. 산화질소 전달체의 다른 분자량을 기반으로 한 다른 형태의 다공성 구조를 지닌 두 가지 종류의 산화질소 전달체를 만들어 네블라이저 치료의 가능성을 세포 실험 수준에서 평가하였고, 이 결과 네블라이저를 통해 개방형 다공성 산화질소 전달체의 효과적인 폐 전달 가능성을 확인하였다. 또한 개방형 다공성 산화질소 전달체는 지속적인 산화질소 방출로 인한 혈관확장과 항 염증 효과를 보임을 입증하였다. 이를 토대로 개방성 다공성 산화질소 전달체의 폐동맥 고혈압 치료제로서의 가능성을 확인하였다.