Lung microbiome in chronic obstructive pulmonary disease

Abstract

Introduction: The profile of the lung microbiome when sampled longitudinally over extended time frames remain poorly understood. In this study, we aimed to compare the lung microbiome of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) to that of healthy subjects and how it differs according to various clinical characteristics by serial data collection from the same participants. Methods: Ten healthy males and 43 males with COPD were recruited between February 2017 and August 2021 at Severance Hospital. We collected 129 sputum samples annually for 2 years from the participants with COPD. Sputum was analyzed using 16S ribosomal ribonucleic acid gene sequencing. We investigated the association of recent exacerbation (acute exacerbation within 3 months), inhaled corticosteroid (ICS) use, smoking status (current or ex-smoker), and lung function with the respective genera of the lung microbiome by fitting multiple negative binomial mixed models (NBMM). Results: There were no significant differences between the microbial diversity of patients with COPD and that of healthy controls, or according to clinical characteristics. However, Parvimonas, Selenomonas, Peptostreptococcus, Bulleidia, and PAC000661_g were significantly more frequently identified in patients with COPD. In the NBMM adjusted for age, post-bronchodilator ratio of forced expiratory volume in 1 s, (FEV1) % predicted, and smoking status, abundances of the genera PAC001141_g, PAC001354_g, and Slackia were significantly lower in the patients who suffered from recent exacerbations. In the model adjusted for age, FEV1 % predicted, and smoking status, the abundances of the genera PAC001141_g, AB494828_g, and Veillonella were significantly lower in ICS users, while the abundances of PAC000661_g, Capnocytophaga, Phocaeicola, and Paludibacter were significantly higher in ICS users. In the model adjusted for age and FEV1 % predicted, the abundances of the genera Actinomyces, Atopobium, Eubacterium_g11, Neisseriaceae_G, Bulleidia, Fretibacterium, Slackia, Dialister, and PAC001354_g were significantly higher in current smokers than in ex-smokers. In the model adjusted for age and smoking status, significantly lower abundances of the genera Bacteroides, Pasteurellaceae_G, and Aggregatibacter, and significantly higher abundances of the genera Prevotella, Leptotrichia, Megasphaera, AB494828_g, and Butyrivibrio were observed according to increasing FEV1 % predicted. Conclusion: Using serial data collected over years, we demonstrated that the lung microbiome in the patients with COPD differs significantly according to recent exacerbations, ICS use, smoking status, and lung function. These findings expand the current understanding of the microbiome in patients with COPD. 서론: 폐 미생물 군집의 프로파일은 장기적인 데이터에서는 여전히 잘 연구되지 않았다. 본 연구에서는 반복적으로 폐 미생물 군집을 확인함으로써, COPD 폐 미생물 군집이 임상적 특성에 따라 어떤 차이가 있는지 확인하고자 한다. 방법: 2017년 2월부터 2021년 8월까지 세브란스 병원에서 10명의 건강한 남성과 43명의 만성폐쇄성폐질환 환자를 모집하였다. 43명의 만성폐쇄성폐질환 환자로부터는 2년 동안 매년 총 129개의 객담 샘플을 수집하여 16S rRNA 유전자 시퀀싱을 진행하였다. 최근 3개월내 급성 악화력, 흡입용 스테로이드 사용, 흡연 상태 및 폐기능 (FEV1 % predicted)이 각각의 균주에 미치는 영향을 조사하기 위해서 negative binomial mixed model (NBMM)을 이용하여 분석하였다. 결과: 건강한 대조군과 만성폐쇄성폐질환 환자의 폐 미생물 군집의 비교 및 만성폐쇄성폐질환 환자의 임상적 특성에 따른 폐 미생물 군집의 비교에서 모두 알파-다양성과 베타-다양성의 차이가 없었다. 건강한 대조군과 만성폐쇄성폐질환 환자의 폐 미생물 군집 비교한 결과, Parvimonas, Selenomonas, Peptostreptococcus, Bulleidia, PAC000661_g 의 균주들이 건강한 대조군에서 유의하게 더 많이 관찰되었다. 반복적으로 수집한 임상적 특성에 따른 폐 균주의 차이를 확인하는 NBMM 분석에서는, 나이, FEV1 % predicted, 그리고 흡연 여부를 보정한 모델에서 PAC001141_g, PAC001354_g, Slackia 균주들의 빈도가 3개월 내 급성 악화력이 있는 경우 낮았다. 나이, FEV1 % predicted, 그리고 흡연 여부를 보정한 모델에서 PAC001141_g, AB494828_g, 그리고 Veillonella 균주들의 빈도는 흡입용 스테로이드 사용하는 경우 유의하게 낮았고, PAC000661_g, Capnocytophaga, Phocaeicola, Paludibacter 균주들의 빈도는 유의하게 높았다. 나이와 FEV1 % predicted 을 보정한 모델에서 Actinomyces, Atopobium, Eubacterium_g11, Neisseriaceae_G, Bulleidia, Fretibacterium, Slackia, Dialister, PAC001354_g 균주들의 빈도는 현재의 흡연자에서 유의하게 높았다. 나이와 흡연 여부를 보정한 모델에서 FEV1 % predicted 의 증가에 따라 Bacteroides, Pasteurellaceae_G, Aggregatibacter 균주들의 빈도는 유의하게 낮았고, Prevotella, Leptotrichia, Megasphaera, AB494828_g, Butyrivibrio 균주들의 빈도는 유의하게 높았다. 결론: 본 연구는 반복적으로 수집한 데이터를 기반으로 만성폐쇄성폐질환 환자에서 임상적 특성에 따른 폐 미생물 군집의 차이를 보임을 확인하였다. 이러한 결과는 만성폐쇄성폐질환 환자의 미생물 군집에 대한 이해를 확장 시킬 것이다.