The genomic landscape of head and neck squamous cell cancer and their implication for treatment in NGS-based umbrella trial

Abstract

Head and neck squamous carcinoma (HNSCC) originate in the oral cavity, pharynx, and larynx. Recurrent or metastatic HNSCC is associated with a poor prognosis, and treatment options are limited, underscoring the need for enhanced therapeutic strategies. In this study, we analyzed 419 patients with HNSCC enrolled into the TRIUMPH study. Comprehensive analyses, including survival analysis, were conducted to assess the overall genetic landscape, mutational signature patterns, copy number variations (CNVs), and their correlation with patient outcomes. A subgroup analysis was conducted specifically for patients with Human papillomavirus (HPV)-associated oropharyngeal cancer and oral cavity cancer. Aligning with previous studies, our findings confirm genetic aberrations in TP53, CDKN2A, PIK3CA, FAT1, and EGFR. We identified multiple prognostic factors in patients undergoing targeted therapy. Mutations in the AKT/mTOR pathway were associated with improved survival. Conversely, NOTCH1 mutations and MYC amplification correlated with poorer prognosis in patients receiving PIK3CA-targeted therapies. Additionally, the prognosis of patients treated with CDK 4/6 inhibitors appeared to be influenced by the type of CDKN2A gene mutation. Subgroup analysis revealed variations in the genomic landscape based on primary tumor sites, focusing on the relationship between CNVs, TP53 mutations, smoking status, and age. In subgroup analyses, we focused on the differences in the genomic landscape based on primary tumor sites. In HPV-related oropharyngeal cancer, a distinct exclusivity pattern between TP53 and PIK3CA single nucleotide variants or insertions/deletions was observed. HPV infection status was associated with a favorable prognosis in patients treated with immunotherapy in the TRIUMPH trial. In oral cavity cancer, the presence of smoking-induced mutations was less pronounced than in laryngeal carcinomas. Also, most young patients with oral cavity cancer had TP53 mutations, without significant germline variants, smoking history, or HPV infection. These results highlight the clinical importance of detailed genomic profiling in HNSCC, especially in the context of recurrent or metastatic disease, and pinpoint potential targets for personalized therapy.

두경부암은 구강내, 인두, 또는 후두에서 발생하는 암으로 흔하게 발생하는 암으로 알려져 있다. 두경부암을 대상으로 한 임상연구 (TRIUMPH)는 다기관, 2상, 우산형 임상연구로 본 연구팀 전향적으로 선별되는 과정을 거친 419명의 두경부암 환자의 유전체 및 임상적 특성을 이용한 분석을 진행하였다. 대상 환자의 유전체 분석을 통해 발견된 유전변이는 TP53, CDKN2A, PIK3CA, FAT1, EGFR등에 존재하였으며 이는 기존의 연구와 일치하였다. 임상연구 각 군 내에서는 PI3KCA를 억제하는 경우에선 AKT-mTOR 신호전달경로에 유전변이가 있는 경우 좋은 예후를 보였으나, NOTCH1 유전자의 유전변이나 MYC 유전자의 증폭 등이 나쁜 예후와 연관되어 있는 것을 확인하였다. 반대로 CDK4/6 억제제를 사용한 그룹에서는 CDKN2A의 유전변이 종류와 예후가 연관되어 있는 것도 확인할 수 있었다. 이를 통해 표적치료에 있어서, 우리가 표적으로 삼은 유전자의 변이뿐만 아니라, 같은 신호 전달경로에 있는 변이들, 그리고 더 나아가, 다른 신호전달경로의 변이들도 예후에 영향을 줄 수 있는 것을 확인할 수 있었다. 전반적인 게놈 형태가 특히 두경부암의 원발 위치에 크게 영향을 받는 것을 확인하였으며 특히 복제 수 변이는 TP53 유전변이 여부, 나이, 그리고 흡연 여부에 영향을 받는 것을 확인할 수 있었다. 부분집단 분석에서는 인간유두종 바이러스 관련 두경부암의 경우 구인두암에서 ３８ TP53 유전자와 PIK3CA 유전자의 단일염기서열변이 혹은 삽입/결실 변이가 서로 상호 배타적으로 존재함을 확인하였다. 또한 인간유두종 바이러스에 감염이 있는 경우 케모카인 및 IFNG 같은 유전자 발현의 증가 등이 관찰되며, 이런 결과가 반영되듯이, 인간유두종 바이러스를 가진 환자에서는 면역항암제 치료를 시행한 환자들이 예후가 좋은 것을 확인하였다. 구강암의 부분집단 분석에서는 먼저 기존에 알려져 있는 담배와의 연관성과는 달리, 구강암에서 상대적으로 다른 위치에서 발생한 두경부암에 비해 높은 비흡연자 비율을 보였다. 이와 연계되어 담배와 관련된 돌연변이 시그니처도 후두암 등과 비교하였을 때 두드러지지 않았다. 전체 코호트 중에 40세 이하의 젊은 환자에서 대부분을 차지하는 구강암의 경우에는 특별히 반복되는 생식세포 변이나 높은 흡연 비율 등이 없이 많은 환자에서 TP53 유전변이를 젊은 나이에도 가지고 있는 것을 확인할 수 있었지만 마찬가지로 젊은 환자에서 높은 흡연자 비율이나 인간유두종 바이러스 감염, 미소위성체 불안정성 등이 높은 비율로 발견되지 않아 좀더 다양한 원인으로부터 유래되는 것으로 보이며, 추가적인 연구가 필요할 것으로 사료된다. 이러한 게놈 프로파일링을 통하여 두경부암에서의 유전체의 역할에 대한 이해를 높이고 임상적 활용에 대한 통찰을 확인하였다.