The role of gelsolin and novel noncoding RNAs on the regulation of proinflammatory cytokines and tumor progression

Abstract

염증성 질환은 종종 IL-1β 및 TNFα 와 같은 염증성 사이토카인의 과도한 분비로 특징 지어지며, 이러한 사이토카인은 염증 반응 촉진에서 중요한 매개체로 작용한다. IL-1β 의 분비는 선천면역체계의 중요한 구성 요소인 NLRP3 inflammasome 에 의해 엄격히 조절된다. 본 연구에서는 NLRP3 에 결합하는 단백질인 gelsolin 을, NLRP3 inflammasome 의 활성화 및 이에 따른 IL-1β 의 발현의 부정적 조절자로 규명했다. Gelsolin 을 녹아웃하면 NLRP3 inflammasome 의 활성화가 현저히 증가한다. Gelsolin 은 NLRP3 의 미토콘드리아로의 이동을 방해하고 세포 내 칼슘 농도를 유지하는 데 도움을 주어 NLRP3 inflammasome 을 억제한다. 따라서 gelsolin 은 NLRP3 관련 질환의 치료를 위한 잠재적 치료 타겟이다. 추가적으로, 또 다른 중요한 사이토카인인 TNFα 가, noncoding RNAs (ncRNAs) 클래스에 속하는 새롭게 발견된 enhancer RNA (eRNA)에 의해 조절된다는 것을 밝혔다. Hypersensitive site (HSS)-9 eRNA 를 녹다운하면 TNFα level 이 감소하며, HSS-9 eRNA 가 전사되는 Tnf HSS-9 지역을 제거하면 TNFα level 이 더욱 감소한다. 이러한 TNFα 발현의 감소는 LPS 유도 패혈증 마우스 모델의 혈청 및 복막액에서 관찰되며, LPS 유도 패혈증에 대한 잠재적인 보호 효과를 시사한다. 이는 HSS-9 eRNA 가 TNFα 관련 면역 질환를 치료하는데 유망한 치료 대상이 될 수 있음을 나타낸다. 마지막으로, 연구를 확장하여 ncRNAs 가 종양 생성에 미치는 영향을 탐구했고, THUMPD3-AS1, LINC01572 및 PLEKHA8P1 세 가지 ncRNAs 가 hepatocellular carcinoma (HCC)에서 종양유전자 역할을 하는 것을 밝혀냈다. 이 세 가지 ncRNAs 를 억제하면 HCC 세포의 증식, 침투 및 이동이 억제되며, 이는 이 세 가지 ncRNAs 가 HCC 치료의 잠재적 치료 타겟임을 시사한다. 이 연구는 IL-1β 와 TNFα 를 조절하는 새로운 메커니즘을 밝혔으며, TNFα 발현과 종양 진행을 조절하는 ncRNAs 의 역할 또한 입증했다. 이러한 연구 결과는 염증성 질환과 HCC 를 위한 새로운 치료 전략을 제안한다. Inflammatory diseases are often characterized by the excessive secretion of proinflammatory cytokines, such as IL-1β and TNFα, which serve as critical mediators in promoting inflammatory responses. The release of IL-1β is tightly controlled by the NLRP3 inflammasome, a crucial component of the innate immune system. In this research, I identified gelsolin, a NLRP3 binding protein, as a negative regulator of NLRP3 inflammasome activation and, consequently, IL-1β expression. Knockout of gelsolin markedly enhances the NLRP3 inflammasome activation. Gelsolin hindered the translocation of NLRP3 to the mitochondria; it helped maintain the concentration of intracellular calcium and ultimately suppressed NLRP3 inflammasome. Therefore, gelsolin is a potential therapeutic target for the treatment of NLRP3-associated diseases. Additionally, I discovered that TNFα, another important cytokine, is regulated by a novel enhancer RNA (eRNA) belonging to the class of noncoding RNAs (ncRNAs). Knockdown of hypersensitive site (HSS)-9 eRNA results in reduced TNFα levels. Deletion of Tnf HSS-9 region, where HSS-9 eRNA is transcribed, further decreases TNFα levels. This reduction in TNFα expression was observed in both serum and peritoneal fluid in the LPS-induced sepsis mouse model, suggesting a potential protective effect against LPSinduced sepsis. This indicates that HSS-9 eRNA could be a promising therapeutic target for immune disorders involving TNFα. Finally, I extended my research to explore the influence of ncRNAs on tumor progression. I uncovered that three novel ncRNAs, THUMPD3-AS1, LINC01572, and PLEKHA8P1, exhibited an oncogenic role in hepatocellular carcinoma (HCC). Knockdown of these three ncRNAs suppresses the proliferation, invasion, and migration of HCC cells, highlighting their potential as therapeutic targets for HCC treatment. My study demonstrated novel regulatory mechanisms governing IL-1β and TNFα, and additionally demonstrated the role of ncRNAs in modulating TNFα expression and tumor progression. These findings propose new therapeutic strategies for inflammatory diseases and HCC.