Distinctive skin microbe-dependent activation of TSLP-group 2 innate lymphoid cells priming axis in early neonatal stage is co-opted in allergic skin inflammation

Abstract

Although early life colonization of commensal microbes contributes to long-lasting immune imprinting in host tissues, little is known regarding the pathophysiological consequences of postnatal microbial tuning of cutaneous immunity. Here, we show that postnatal exposure to specific skin commensal Staphylococcus lentus (S. lentus) promotes the extent of atopic dermatitis (AD)-like inflammation in adults through priming of group 2 innate lymphoid cells (ILC2s). Early postnatal skin is dynamically populated by discrete subset of primed ILC2s driven by microbiota-dependent induction of thymic stromal lymphopoietin (TSLP) in keratinocytes. Specifically, indole-3-aldehyde-producing tryptophan metabolic pathway, shared across Staphylococcus species, is involved in TSLP-mediated ILC2 priming. Furthermore, we demonstrate a critical contribution of the early postnatal S. lentus-TSLP-ILC2 priming axis in facilitating AD-like inflammation that is not replicated by later microbial exposure. Thus, our findings highlight the fundamental role of time-dependent neonatal microbial-skin crosstalk in shaping the threshold of innate type 2 immunity co-opted in adulthood. 생후 초기 시기의 조직에 서식하게 되는 공생세균은 면역 체계를 조절하는 데지속적으로 영향을 미치지만, 이 시기에 공생세균이 조절하는 피부의 면역 체계의 병리생리학적인 역할은 잘 알려져 있지 않다. 우리는 이와 관련해서 생후 초기 시기의 마우스 피부에 포도상구균인 스타필로코쿠스 렌투스가 서식하며 제2형 선천성 림프구 세포의 활성을 일으킴으로써 성인기에서 발생하는 아토피 피부염의 병증을 촉진한다는 것을 밝혔다. 생후 초기의 마우스 피부에서 공생 세균이 피부 각질세포에서 유도하는 TSLP가 생후 초기의 특정시기에 피부의 제2형 선천성 림프구 세포의 활성을 증가하게 한다. 구체적으로, 스타필로코쿠스에 속한 종들은 트립토판의 대사산물로 인돌-3-알데하이드를 생성하고 이 것으로 TSLP를 유도하여 제2형 선천성 림프구 세포의 활성을 일으킨다. 또한, 우리는 생후 초기 시기의 스타필로코쿠스 렌투스-TSLP-제2형 선천성 림프구 세포 활성기전이 공생세균에 대한 노출 시기가 늦을 때는 일어나지 않는 것을 입증하였다. 이 연구를 통하여 우리는 생후 초기의 공생세균과 피부의 상호작용이 성인기의 제2형 선천 면역 반응에 핵심적인 역할을 수행한다는 것을 강조한다.