Computational and experimental screening of anti-SARS-CoV-2 inhibitors

Abstract

The integration of artificial intelligence (AI) into drug discovery has revolutionized the quest for effective therapeutics. We employed a comprehensive computational-experimental approach to identify potential anti-SARS-CoV-2 compounds. We developed a predictive model that evaluated compounds activities based on their structural features. Subsequently, the model was applied to an extensive compound library comprising 0.7 million compounds, resulting in the selection of the top 100 candidates for experimental validation. In vitro assays on human intestinal epithelial cells (Caco-2) demonstrated inhibitory activity in 19 compounds. Notably, eight compounds exhibited dose-dependent activity in Vero cell lines with EC50 values ranging from 1 μM to 7 μM. Furthermore, by incorporating nucleoside analog inhibitors during model refinement, we successfully identified compounds with potent antiviral effects comparable to established nucleoside analogs. Our study revealed the significant in vitro activity of Azathioprine and its metabolite thioinosinic acid against SARS-CoV-2. In a mouse model, administration of thioinosinic acid reduced viral burden within the lungs. These findings highlight the promise of the identified compounds, underscoring the transformative potential of AI-driven approaches in drug discovery. 질병치료를 위한 신규 약물 스크리닝에 인공 지능 (AI) 기술은 적극 활용 가능하며 효과적인 치료법을 찾을 수 있습니다. 항-SARS-CoV-2 화합물을 후보군을 선별하기 위해 포괄적인 계산-실험 접근법 (comprehensive computational-experimental approach)을 개발하고 화합물의 구조적 특징에 근거한 화합물의 활성 정도를 평가하는 예측 모델을 완성 했습니다. 이 모델을 통하여 70만개의 화합물이 포함된 광범위한 화합물 라이브러리를 분석하였으며, 이를 통해 상위 100개 후보군을 선별하고 추후 실험으로 검증하였습니다. 선별된 화합물의 항-SARS-CoV-2 효능을 확인하기 위하여 인체장상피세포 (Caco-2)를 이용하여 감염 능력 실험을 한 결과, 19개의 화합물에서 효과적인 억제능을 확인하였습니다. 특히, 이 중 8개의 화합물은 Vero 세포주에서 IC50 값이 1 μM에서 7 μM 범위를 나타내었습니다. 예측 모델 업그레이드를 통해 핵사이드 아날로그 억제제를 추가 하였으며, 기존의 핵 사이드 아날로그와 비교하였을 때, 강력한 항바이러스 효과를 가진 화합물을 성공적으로 식별하였습니다. 선별된 화합물은 아자티오프린과 그것의 대사물인 티오이노신산으로 효과적인 항 SARS-CoV-2 활성을 나타냈습니다. 마우스 모델에서, 티오이노신산의 투여는 폐에서 바이러스 감염을 감소시키는 효과를 나타내었습니다. 인공지능 예측모델을 통해 효과적인 항-SARS-CoV-2 화합물을 찾을 수 있었으며, 이는 신규 약물 스크리닝에 적극 활용 가능하다고 판단되어집니다.