Examining the causal relationship between schizophrenia and breast cancer: survival analysis and Mendelian randomization

Abstract

Examining the causal relationship between schizophrenia and breast cancer: survival analysis and Mendelian randomization Introduction Epidemiological observational research has identified a link between schizophrenia and breast cancer, but findings in Asian contexts show variations. The underlying cause of the higher breast cancer incidence among individuals with schizophrenia remains unclear. A central query revolves around whether this association is attributed to genetic or lifestyle risk factors or if it arises from factors related to the disease itself, such as the disease process or its treatment. Therefore, this study aimed to investigate the association between schizophrenia and breast cancer separately in two main parts. First, the current study aimed to examine whether schizophrenia patients have increased breast cancer risk than the general population and other psychiatric disorders and further identify the effect of antipsychotic medication. Second, the study aimed to investigate the causal relationship between schizophrenia and breast cancer by conducting a two-sample Mendelian randomization analysis. PART Ⅰ. Association between schizophrenia and breast cancer: survival analysis Medical claims data of women aged 18 to 80 years in the Korean National Health Information Database from 2007 to 2018 were employed. Schizophrenia cases were defined as women with ICD-10 codes F20 or F25 and who had been prescribed antipsychotic medication (n=224,743). The first control group was defined as women with other psychiatric disorders (ICD-10 codes F10-F19 or F30-F69) (n=224,743). The second control group was defined as women in the general Korean population (n=449,486). Cases and controls were matched by index date (date of the first diagnosis of schizophrenia during the follow-up period) and age at the index date, in a 1:1:2 ratio. The hazard of breast cancer was estimated using the Cox proportional hazards model, adjusting for insurance premiums, residential region, and medical comorbidities. Among schizophrenia cases, the landmark method was used to estimate the association between the duration of antipsychotic medication use and the incidence of breast cancer. In multivariable Cox regression models, these rates corresponded to an increased hazard of breast cancer among women with schizophrenia compared with women in the general Korean population (Hazard Ratio (HR)=1.26; 95% CI, 1.12-1.33) and compared with women with other psychiatric disorders (HR=1.08; 95% CI, 1.02-1.14). Among women with schizophrenia, the hazard of breast cancer was greater among those who took antipsychotic medications for 1 year or more compared with those who took antipsychotics for less than 6 months (0.5-1 year: HR=0.95, 95% CI [0.68-1.33];1-3 years: HR=1.28, 95% CI [1.04-1.56]; 3-4 years: HR=1.20, 95% CI [0.96-1.50]; ≥4 years: HR=1.32, 95% CI [1.09-1.61]). PART Ⅱ. Causal relationship between schizophrenia and breast cancer: two-sample Mendelian randomization and polygenic risk score A two-sample Mendelian randomization was performed to identify the causal association between schizophrenia and breast cancer. Genetic variants significantly associated with schizophrenia were obtained from the NHGRI-EBI GWAS Catalog. The study population was 2,165 patients with breast cancer from the Seoul Breast Cancer Study (SeBCS) and 2,046 healthy controls from a large urban cohort that is part of the Korea Genome Epidemiology Study (KoGES). A candidate gene association analysis was conducted for both breast cancer cases and controls, followed by a two-sample MR. For MR methods, inverse variance weighting (IVW), weighted median, and MR-Egger approaches were used to estimate the effect of schizophrenia on breast cancer risk. Radial MR methods were applied to remove outliers subject to pleiotropic bias. A causal association between schizophrenia and breast cancer was observed in the IVW method of MR analysis (OR=1.14; 95% CI, 1.01-1.28). The Radial MR analysis detected outliers and consistent effect estimates were observed after removing the outliers (OR=1.14, 95% CI 1.01-1.28). A polygenic risk score (PRS) was created with SNPs that showed a positive direction in the MR results of individual SNPs and compared in the breast cancer group and the control group. A significant association was observed between schizophrenia PRS (per 1SD) and breast cancer (Odds Ratio (OR)=1.18; 95% CI, 1.12-1.26). CONCLUSION The phenotypic association analysis demonstrated that women with schizophrenia have an elevated risk of breast cancer compared to women with other psychiatric disorders and women in the general Korean population. Among women with schizophrenia, breast cancer risk is associated with increasing duration of treatment with antipsychotic medications. The Mendelian randomization study corroborated the findings, which suggested a causal relationship between schizophrenia and breast cancer.

[연구배경 및 목적] 조현병과 유방암에 대하여 기존의 역학 관찰 연구를 통해 그 연관성이 밝혀져 왔지만 아시안인을 대상으로 한 연구 결과에는 이질성이 있다. 또한, 조현병을 가진 개인들 사이에서 유방암 발병률이 높아지는 기본 원인은 아직 명확하지 않다. 이러한 연관성이 공통적인 유전적 위험 요인 또는 생활 습관 위험 요인에 기인한 것인지, 아니면 질병 자체와 관련된 요인, 예를 들어 질병의 진행이나 그 치료에 기인하는 것인지가 중심적인 질문이다. 본 연구에서는 조현병과 유방암 사이의 연관성을 크게 두 파트로 나누어 알아보고자 하였다. 첫째로, 조현병 환자들이 일반 인구 및 다른 정신질환자에 비해 증가된 유방암 위험을 가지고 있는지, 나아가 항정신병 약물의 영향은 무엇인지 조사하고자 하였다. 둘째로, 다유전적 위험점수(PRS) 분석과 2-표본 멘델리안 무작위배정 분석을 통해 조현병과 유방암 사이의 인과관계를 규명하는 것을 목표로 했다. [파트1. 조현병과 유방암의 연관성: 생존 분석] 2007년부터 2018년까지의 대한민국 국민건강정보 데이터베이스에 있는 18~80세 여성의 의료 청구 데이터를 활용했다. 조현병 환자는 ICD-10 코드 F20 또는 F25를 가지면서 항정신병 약물을 처방 받은 여성을 포함하였다 (n=224,743). 첫 번째 대조군은 다른 정신 질환 (ICD-10 코드 F10-F19 또는 F30-F69)이 있는 여성으로 정의하였고 (n=224,743), 두 번째 대조군은 일반 대한민국 여성 인구로 정의하였다 (n=449,486). 환자와 대조군은 기준 시점 (추적 기간 동안 조현병의 첫 진단 날짜)과 그 시점의 연령을 기준으로 1:1:2 비율로 짝지었으며, 유방암 위험은 보험료와 의학적 동반질환을 조정한 콕스 비례 위험 모델을 사용하여 추정되었다. 또한, 조현병 환자 내에서는 랜드마크 방법을 사용하여 항정신병 약물 사용 기간과 유방암 발생 사이의 연관성을 추정하였다. 다변량 콕스 회귀 모델에서 일반 한국 여성 인구이 비교하여 조현병 여성의 유방암 위험이 유의하게 높았고 (위험비(HR)=1.26; 95% CI, 1.12-1.33), 다른 정신질환을 가진 여성과 비교하여서도 유의하게 높은 유방암 위험을 나타내었다 (HR=1.08; 95% CI, 1.02-1.14). 조현병 환자 중에서 항정신병약물을 6개월 미만 복용한 환자에 비교하여 1년 이상 항정신병약을 복용한 환자에서 유방암 위험이 유의하게 더 높았다 (0.5~1년: HR=0.95, 95% CI [0.68-1.33];1-3년: HR=1.28, 95% CI [1.04-1.56], 3-4년: HR=1.20, 95% CI [0.96-1.50], 4년 이상: HR=1.32, 95% CI [1.09-1.61]). [파트2. 조현병과 유방암 사이의 인과 관계: 다유전적 위험 점수와 2-표본 멘델리안 무작위배정] 조현병과 유방암 사이의 인과 관계를 확인하기 위해 2-표본 멘델리안 무작위배정을 수행하였다. 조현병과 유의하게 연관된 유전적 변이 (Genetic variants)는 NHGRI-EBI GWAS Catalog에서 추출되었다. 서울유방암연구(SeBCS)의 유방암 환자 2,165명과 한국유전체역학연구 (KoGES)의 일부인 대규모 도시 코호트 (HEXA)의 건강한 대조군 2,046명에서 조현병 다유전적 위험 점수 (PRS)를 계산하고 다유전적 위험 점수와 유방암 사이의 연관성을 조사했다. 또한, 유방암 환자군과 대조군에서 후보 유전자 연관성 분석을 실시하여 2-표본 멘델리안 무작위배정을 수행하였다. 멘델리안 무작위배정 (MR) 방법의 경우, 역분산 가중치(IVW), MR-Egger 및 가중 중앙값 (weighted median) 접근법을 사용하여 유전적으로 결정된 조현병이 유방암 위험에 미치는 영향을 추정하였다. 방사형 MR 방법을 적용하여 다발성 편향 (pleiotropic bias) 의 가능성이 있는 이상값을 제거하였으며, MR 분석의 IVW 방법을 통해 조현병과 유방암 사이의 유의한 인과관계를 확인하였다 (OR=1.14; 95% CI, 1.01-1.28). 방사형 MR 분석에서는 이상값이 발견되었으며, 이상값을 제거한 후 일관적으로 유의한 효과 추정치가 관찰되었다 (OR=1.14, 95% CI 1.01-1.28). 또한, 개별 SNP의 MR결과에서 양의 방향을 나타낸 SNP으로 다유전자 위험 점수(PRS)를 생성하여 유방암군과 대조군에서 비교하였다. 조현병 PRS(1SD당)와 유방암 사이에 유의한 연관성이 관찰되었다 (OR=1.18, 95% CI 1.12-1.26). [결론] 표현형으로 나타난 연관성의 분석 결과, 조현병을 가진 여성은 다른 정신질환을 가진 여성 및 일반 한국 여성에 비해 유방암 발생 위험이 더 높은 것으로 나타났다. 조현병이 있는 여성의 경우, 유방암 위험은 항정신병 약물 치료 기간의 증가와 관련이 있었다. 또한, 멘델리안 무작위배정 분석을 통해 조현병과 유방암 사이의 인과관계를 시사하는 결과를 밝혔다.