의약품부작용보고원시자료를 이용한 졸피뎀의 실마리정보 분석

Abstract

연구 목적: 의약품은 시판 전 임상시험에서 확인된 유효성과 안전성을 토대로 허가되지만, 시판 후 다수의 사람에서 사용되었을 때 알려지지 않은 약물이상반응이 나타날 수 있어 약물감시 활동을 수행한다. 각 국가에서는 약물감시 활동의 하나로 자발적 부작용 보고체계를 통한 주기적인 실마리정보 분석을 수행하고 있다. 한편, 건강보험심사평가원과 식품의약품안전처의 통계 자료에 따르면 국내 불면증 환자 수와 불면증의 치료약물인 졸피뎀의 처방량이 지속해서 증가하는 것으로 나타났다. 또한 코로나19 영향으로 성인에서 불면증을 경험할 위험성이 높아지는 것으로 확인되기도 하였다. 이에 본 연구는 최근 5년간 의약품이상사례보고시스템(Korea Adverse Event Reporting System, KAERS)을 통해 수집된 의약품부작용보고원시자료(Korea Adverse Event Reporting System Database, KAERS DB)를 이용하여 졸피뎀의 이상사례 보고 현황을 파악하고 실마리정보를 분석하고자 한다. 연구 방법: 본 연구는 2018년 1월 1일부터 2022년 12월 31일까지 의약품이상사례보고시스템(KAERS)을 통해 수집된 의약품부작용보고원시자료(KAERS DB)를 이용하여 졸피뎀의 이상사례 보고 현황을 파악하고 데이터 마이닝을 활용한 실마리정보를 분석을 수행하였다. PRR (Proportional Reporting Ratio), ROR (Reporting Odds Ratio), IC (Information Component), EBGM (Empirical Bayesian Geometric Mean) 및 Tree-Based Scan Statistic의 지표별 판단 기준을 모두 만족하는 실마리정보에 대해 졸피뎀의 국내 허가사항 반영 여부와 인과관계 평가 결과를 확인하였다. 연구 결과: PRR, ROR, IC, EBGM, Tree-Based Scan Statistic의 지표별 판단 기준을 모두 만족하는 것으로 확인된 실마리정보 중 졸피뎀의 국내 허가사항에 반영되어 있지 않으며 인과관계가 ‘관련성 있음’으로 평가된 실마리정보에 대해 검토하였다. 활동 과다(Hyperactivity), 행동 과다(Behaviour hyperactive), 운동 이상 증후군(Dyskinetic syndrome), 정신 운동 활동 과다(Psychomotor hyperactivity), 행동 과다(Behavior hyperactive), 운동 과다(Hyperkinesia), 사회적 행동 장애(Disturbance in social behaviour), 의사소통 장애(Communication disorder), 담화 곤란(Dyslogia), 급성 간염(Hepatitis acute), 근이영양증(Muscular dystrophy)은 기존에 알려진 국내 허가사항의 이상사례 범주에 포함되어 있거나 선천적인 질환에 해당하여 추가적인 평가가 필요한 실마리정보로 판단하지 않았다. 뇌출혈(Hemorrhage brain)의 경우 졸피뎀의 국외 허가사항 상 심혈관계 이상사례로 뇌혈관 장애가 반영되어 있으며, 뇌졸중의 위험 증가와 관련이 있다는 연구 결과가 확인되었다. 또한, 빈맥 악화(Tachycardia aggravated)의 경우 졸피뎀의 국외 허가사항 상 심혈관계 이상사례로 빈맥, 심실빈맥, 부정맥이 반영되어 있으며, 졸피뎀이 심실빈맥을 유발하는 QT 간격의 연장과 관련이 있다는 연구 결과가 확인되었다. 이에 따라 뇌출혈(Hemorrhage brain), 빈맥 악화(Tachycardia aggravated)를 관련 질환과 함께 추가적인 평가를 진행하여 국내 허가사항 반영을 고려할 필요가 있는 실마리정보로 판단하였다. 결론: 본 연구에서 확인된 졸피뎀의 실마리정보를 바탕으로 추가적인 평가를 진행하여 현재 알려진 부작용 외에 새로운 잠재적 인과관계 또는 알려진 관계의 새로운 측면을 파악하고, 더욱 명확한 인과관계 규명을 위한 비교관찰연구의 수행이 필요할 것으로 사료된다. Background and Purpose: Medications are approved based on efficacy and safety confirmed through pre-market clinical trials. However, unknown adverse drug reactions may arise when used by a large population post-marketing, necessitating pharmacovigilance activities. In each country, periodic signal detection is conducted through spontaneous adverse event reporting systems as part of pharmacovigilance efforts. According to statistical data from the Health Insurance Review and Assessment Service and the Ministry of Food and Drug Safety in South Korea, the number of patients with insomnia and prescriptions for Zolpidem, a medication for insomnia has consistently increased. Moreover, the risk of insomnia in adults has been observed to rise due to the impact of COVID-19. Therefore, this study aims to examine the reporting status of adverse events for Zolpidem and detect signals using data collected through the Korea Adverse Event Reporting System (KAERS) over the past five years. Methods: This study has examined the reporting status of adverse events for Zolpidem and has detected signals using data mining methods with the Korea Adverse Event Reporting System Database (KAERS DB) collected through the Korea Adverse Event Reporting System (KAERS) from January 1, 2018, to December 31, 2022. For signals meeting all the defining criteria by indicators of PRR (Proportional Reporting Ratio), ROR (Reporting Odds Ratio), IC (Information Component), EBGM (Empirical Bayesian Geometric Mean), and Tree-Based Scan Statistical, whether they are listed in the domestic label and the results of causality assessment have been checked. Results: Among the signals that met all the defining criteria by indicators of PRR, ROR, IC, EBGM, and Tree-Based Scan Statistical, signals that were not listed in Zolpidem's domestic label and categorized as 'Related' have been reviewed. 'Hyperactivity', 'Behaviour hyperactive', 'Dyskinetic syndrome', 'Psychomotor hyperactivity', 'Behavior hyperactive', 'Hyperkinesia', 'Disturbance in social behaviour', 'Communication disorder', 'Dyslogia', 'Hepatitis acute', and 'Muscular dystrophy' have not been considered signals requiring further evaluation because they are included in the category of previously known adverse events within the Zolpidem's domestic label or was an innate disease. In the case of 'Hemorrhage brain’, not only is cerebrovascular disorder listed as an adverse event in the cardiovascular system on the foreign Zolpidem label, but study results have also confirmed that Zolpidem is associated with an increased risk of stroke. In addition, in the case of 'Tachycardia aggravated', not only are tachycardia, ventricular tachycardia, and arrhythmia listed as an adverse event of the cardiovascular system in the foreign zolpidem label, but study results have also confirmed that zolpidem is associated with the prolongation of the QT interval that causes ventricular tachycardia. Accordingly, 'Hemorrhage brain' and 'Tachycardia aggravated' have been determined as signals that require consideration for inclusion in the domestic label through further evaluation in conjunction with related diseases. Conclusions: Based on the signals detected for Zolpidem in this study, it is necessary to identify new potential causal relationships or novel aspects of known associations in addition to the currently known side effects through further evaluation and to conduct comparative observation studies to identify clearer causal relationships.