Discovery of predictive biomarkers for oncolytic virus therapy in metastatic renal cell carcinoma

Abstract

면역관문억제제와 혈관생성억제제는 전이성 신장암의 일차 치료제로써 사용되고 있으나 그 효과는 일부 환자에게만 나타나는 제한점을 가지고 있다. 암살상 바이러스인 JX-594 (pexastimogene devacirepvec, Pexa-vec) 는 여러 전임상 및 임상연구에서 적은 독성을 보이면서도 항암효과가 있는 것으로 알려져 있다. 이에 전이성 신장암 마우스에 JX-594를 투여하여 치료 효과를 확인하고 신장암에서 빈번하게 발생하는 4가지 돌연변이 유전자 (VHL, PBRM1, SETD2, BAP1) 에 따른 치료 효과의 차이를 확인함으로써 치료 반응 예측을 위한 바이오마커를 개발하고자 하였다. 전이성 신장암 마우스에 JX-594 와 혈관생성억제제인 sunitinib을 각각 투여했을 때 sunitinib 치료군은 초기 전이성 신장암에서는 원발암과 폐 전이 병변 모두에서 종양 크기의 감소를 보였으나 후기 전이성 신장암에서는 그렇지 않았다. 반면 JX-594 치료군은 초기 및 후기 전이성 신장암 모두에서 원발암과 폐 전이 병변의 크기 감소가 나타났다. 이는 JX-594 치료 군에서 종양 침윤 CD 4/8+ T 세포 및 수지상 세포를 증가시킴으로써 원발암 및 폐 전이 병변에서 종양 내 미세 환경의 리모델링 된 결과임을 확인할 수 있었다. 또한 각각 VHL, PBRM1, SETD2, BAP1 돌연변이가 있는 4종류의 세포주 유래 종양 이종 이식 (Cell line-derived tumor xenograft, CDX) 마우스에 JX-594 치료 시 BAP1 돌연변이 종양에서 다른 돌연변이 (VHL, PBRM1, SETD2) 종양에 비해 상대적 치료 반응 비율이 가장 높았다. 한편, Interferon beta (IFN-β) 발현은 BAP1 돌연변이 세포주에서 다른 돌연변이 세포주에 비해 유의하게 감소한 반면, JX-594 처리 이후에는 가장 높은 비율로 회복되었다. 본 연구는 JX-594 가 전이성 신장암에 대한 치료 옵션으로 고려될 수 있으며 BAP1 돌연변이는 JX-594 치료 반응을 예측할 수 있는 바이오마커로써의 가능성이 있음을 확인한 최초의 연구이다. 하지만 이를 뒷받침할 만한 임상 연구가 향후 필요할 것이다.