Risk prediction with a generalized linear mixed effects model for detecting adverse drug event of drug combination

Abstract

"Adverse drug events (ADEs) induced by multiple combination drugs are a critical concern when dealing with drug-drug interactions (DDIs). Most studies on multiple drug combination methods mainly focus on pairwise drug reactions, so existing risk prediction approaches for high-dimensional drug interaction are inadequate. To consider ADEs of a high-dimensional situation multiple-combination drugs, we propose a generalized linear mixed-effect model with two levels to predict the multiple- combination drug risk based on a single drug. As the structure of single and multiple combination is a connected structure, it should be considered as a nested structure rather than as a multiple independent structure. In this study, a mixed-effect model was used to estimate the variation between clusters by grouping single drug units. We assume the analyses that do not reflect these nested structures can lead to increase false-positive ADE signal detection. For performance comparison, we use the mixture drug-count response model (MDRM) (Wang, Zhang et al. 2018) for high-dimensional drug interaction. In simulation, we show that our mixed-effect model provides better performance than the conventional MDRM method with power. Then, we apply these methods to the CDM database and compare the predicted risk using the proposed method based on observed risk.

복합약물 복용에 따라 유발된 약물 부작용에 대한 연구는 약물-약물 상호 작용과 관련된 중요한 이슈로 떠오르고 있다. 노인 연령일수록 약물에 대해 복합 약물을 복용하는 경우는 점점 더 높아지고, 최근 시기일수록 3개 이상의 복합 약물을 복용하는 경우도 증가하고 있다. 그러나 기존의 통계방법론에 따라 주로 집중되고 있는 연구는 두개의 약물 조합의 부작용에 집중되어 있기 때문에, 고차원 약물 상호작용의 위험 예측 방법에 대한 연구가 부족한 실정이다. 기존에 복합약물에 대한 혼합 약물 반응 모델이 존재하고 이의 경우에는 여러 개의 복합 약물의 경우를 고려하지만, 이 또한 약물의 개수에 따라 선형적으로 위험을 가정하여 추정할 뿐, 약물 자체의 특성에 대한 고려를 포함하여 모델링 하고 있지 않다. 따라서 우리는 여러 개의 약물 조합에 따른 특성을 반영한 약물 부작용을 고려하기 위해 우리는 단일 약물을 기반으로 여러 개의 약물 조합의 위험을 예측하기 위한 2레벨 일반화 선형 혼합 모형을 제안한다. 이는 약물의 조합에 대한 부분이 하나 존재하고, 또 하나의 조합은 기본 약물을 기반으로 묶인 집단에 의해 약물의 변동성이 존재하는 것을 고려하여, 이에 대한 경우에 약물 부작용을 적절히 예측하기 위한 모형이다. 따라서 본 논문에서는 기본이 되는 약물 단위로 그룹화하여 집단 간의 변동을 추정하고자 했다. 우리는 이러한 특성을 반영하지 않은 모형은 위양성을 증가시키는 것을 제시하고자 했다. 시뮬레이션 과정을 통해 우리의 2레벨 일반화 선형 혼합 모형이 기존 혼합 약물 반응 모형에 비해 성능이 우수한 것을 살펴볼 수 있었고, 실제 공통데이터 모델에서 간독성에 적용하여 임상적으로 유의한 조합을 실제 시그널로 잘 예측하는지를 비교하여 결과를 제시하고자 하였다."