Decrease of Ceramides with Long-Chain Fatty Acids in Psoriasis: Possible Inhibitory Effect of Interferon Gamma on Chain Elongation

Abstract

건선의 병변에서는 장벽기능이상이 나타난다. 피부장벽기능에서 세라마이드의 사슬 길이가 중요한데, 사슬 길이가 길수록 장벽기능이 강화된다. 따라서 세라마이드의 지방산 사슬 연장과정이 정상적으로 이루어지지 않으면 장벽기능이 약화된다. 또한, 인터페론 감마(IFN-γ)는 건선의 병태생리에 중요한 사이토카인 중 하나이며, 최근 연구 결과에 따르면 세라마이드의 사슬연장과정을 방해하는 요인으로 꼽히고 있다. 이에 본 저자는 건선 마우스 모델과 건선 환자의 병변에서 세라마이드의 지방산 사슬길이 변화를 관찰하고, 사슬 연장과정에 관여하는 효소, 특히 elongases(ELOVLs)와 ceramide synthases(CerSs)의 발현 변화를 확인하고자 연구를 진행하였다. 또한, IFN-γ가 ELOVLs, CerSs의 발현에 어떠한 영향을 주는지 확인하였다. 마우스(imiquimod를 도포한 BALB/c mice 10마리 vs 대조군 10마리)의 표피 조직과 사람(건선환자 12명 vs 대조군 10명)의 각질 조직에서 세라마이드 길이 분석을 진행했다. 또한, 지질합성과정에 연관된 여러 효소들의 mRNA 발현을 RT-PCR을 이용해 확인하였다. in vitro 상에서 각질형성세포에 IFN-γ를 처치한 후 긴 사슬의 세라마이드를 합성하는데 필요한 여러 지질합성효소와 전사인자들의 mRNA 발현을 확인했다. 그 결과 건선 마우스의 표피와 건선 환자의 병변 각질에서 긴 사슬 세라마이드 발현이 통계학적으로 유의하게 감소하였다. 또한, 건선 마우스의 표피와 IFN-γ를 처치한 각질형성세포에서 ELOVL1, ELOVL4, CerS3의 mRNA가 통계학적으로 유의하게 감소하였다. IFN-γ를 처치한 각질형성세포에서 peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR), liver X receptor(LXR)을 비롯한 전사인자들의 발현이 유의하게 감소되었다. 결론적으로 우리 연구에서 건선 동물 모델 및 건선 환자의 병변에서 긴 사슬의 세라마이드의 발현이 감소했고, 짧은 사슬의 세라마이드의 발현이 증가하였으며 이는 ELOVL과 CerS의 발현 감소에서 기인한 것으로 볼 수 있겠다. 또한, 건선에서 중요한 역할을 하는 사이토카인 중 하나인 인터페론 감마가 세라마이드 사슬 길이 연장에 관여하는 여러 효소와 전사인자의 발현을 조절할 것으로 생각된다. 즉, 인터페론 감마가 여러 전사인자의 발현을 억제하여 ELOVL와 CerS의 발현을 감소시키는 것으로 추정해볼 수 있겠다. 이러한 연구경험을 바탕으로 최근 건선의 주된 병인으로 등장한 IL-17, IL-12, IL-23 등을 처리하여 비슷한 결과가 도출되는 지에 대한 연구를 진행함이 필요할 것으로 생각한다.

Reportedly, decreases in fatty acid (FA) chain length of ceramide (CER) are associated with interferon-γ (IFN-γ), which shows increased expression in psoriasis. However, the underlying mechanism of this association remain unclear. Therefore, in this study, we aimed to clarify this association between FA chain length of CER , IFN-γ, and the major transcriptional factors involving psoriasis. CER profiling according to FA chain length and class was performed in murine epidermis (n = 10 BALB/c mice topically treated with imiquimod (IMQ), n = 10 controls) and human stratum corneum (SC) (n = 12 psoriasis, n = 11 controls). The expression of lipid synthetic enzymes, including elongases (ELOVLs), in murine epidermis was also measured using RT-PCR. Furthermore, the association of IFN-γ with various enzymes and transcription factors involved in the generation of long-chain CERs was also investigated using in vitro keratinocyte. A significant decrease in the percentage of long-chain CERs was observed in psoriasis-like murine epidermis and human psoriatic SC. Additionally, the expression levels of ELOVL1, ELOVL4, and ceramide synthase3 (CerS3) were significantly decreased in psoriasis-like murine epidermis and IFN-γ-treated keratinocyte. There was also a significant decrease in the expression of transcriptional factors, including peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR), in IFN-γ treated keratinocyte. Thus, it could be suggested that IFN-γ may regulate ELOVL and CerS levels by down-regulating the transcriptional factors. Additionally, given the possible involvement of PPARs or liver X receptor agonist in the CER elongation process, they may serve as potential therapeutic agents for lengthening the CER FAs in psoriasis.