전립선암 환자에서 남성호르몬 차단요법에 따른 골 전이 발생 차이에 관한 연구

Abstract

Background and Purpose Prostate cancer is the second most common cancer in men worldwide, and it is known that 900,000 people are newly diagnosed with prostate cancer every year. The main treatment options for prostate cancer include prostatectomy, radiation therapy, chemotherapy, androgen deprivation therapy(ADT). Initially, testosterone blockade was used only in patients with metastatic prostate cancer, but now it is used as an adjunct to radiation therapy for locally or locally advanced cancer, and it can also be used when prostate-specific antigen (PSA) levels rise after prostatectomy. Several randomized studies have shown that testosterone blockade improves overall survival in prostate cancer patients. The purpose of this study was to determine the degree of risk of male hormone blockade therapy on the development of bone metastasis, a major complication of prostate cancer patients. Subject and Methods This study is a retrospective cohort study using a sample cohort of the National Health Insurance Corporation from 2002 to 2013. A landmark analysis was performed to remove the immortal time bias that overestimated the survival function of the treatment group including testosterone blockade. In order to exclude patients with prostate cancer who may have been treated for prostate cancer, subjects with a diagnosis in 2002 were excluded, and subjects who did not receive direct treatment after diagnosis of prostate cancer were sequentially excluded and analyzed. Afterwards, the landmark period was set to 1 and 3 years from the first diagnosis of prostate cancer. Those who had bone metastasis or died during the landmark period were excluded from the analysis, and a total of 759 and 652 people were selected as subjects for the study and testosterone hormone. The analysis was carried out by dividing the group into an inclusion group and a non-inclusion group according to the presence or absence of blockade therapy. The Chi-square test was performed to confirm the general characteristics of the subjects, and the Kaplan-Meier curve was confirmed to estimate the survival curves of the two groups for the occurrence of bone metastases. In addition, the Hazard Ratio was calculated using the Cox proportional risk model. Finally, the relationship between testosterone blockade therapy and bone metastasis was analyzed by dividing into subgroups according to the treatment method. All statistical analyses were performed using SAS version 9.4. Results As a result of the analysis, most of the subjects who received treatment were elderly subjects over 60 years old, 41.03% in their 60s and 46.50% in their 70s or older in the group without testosterone blockade, and those in their 70s or older in the group including testosterone blockade. It was confirmed as 73.02%. The risk of bone metastasis was high in the group including testosterone blockade for both 1 year and 3 years of landmark time, and was 5.71 times higher at landmark 1 year and 8.55 times higher at landmark 3 years, which was statistically significant. In the sub-analysis results confirmed by treatment regimen, the risk of bone metastasis was 5.06 times higher in the subjects who underwent prostatectomy, and 3.74 times higher in the subjects who received radiation therapy. It was lower than that of the prostatectomy group, but it was not statistically significant. Conclusions This study not only confirmed that the risk of bone metastasis was different depending on whether or not male hormone blockade was applied, but also showed that there is a difference in the risk of occurrence depending on the treatment regimen (prostatectomy, radiation therapy, chemotherapy). However, in order to accurately confirm the effect of male hormone blockade therapy on the occurrence of bone metastases, long-term studies including test results that can accurately confirm the progress of the disease and the timing of metastasis and recurrence will be required.

연구 배경 및 목적: 전립선암은 전 세계적으로 남성에게 두 번째로 흔하게 발생하는 암이고 매년 90만 명이 새롭게 전립선암으로 진단되는 것으로 알려져 있다. 전립선암의 주요 치료방법으로는 전립선절제술, 방사선치료, 항암화학요법, 남성호르몬 차단요법(Androgen deprivation therapy, ADT)이 있다. 초기에 남성호르몬 차단요법는 전이성 전립선암 환자군에서만 사용되었으나 현재는 국소 또는 국소 진행성 암에서 방사선치료의 보조적 치료로 이용되고 있으며 전립선절제술 후 전립선특이항원(Prostate- specific antigen, PSA)이 상승하는 경우에도 쓰일 수 있다고 알려져 있고, 여러 무작위 연구들을 통해 남성호르몬 차단요법이 전립선암 환자의 전체 생존율을 향상시킨다는 사실이 밝혀졌다(신보성 외, 2016). 이에 남성호르몬 차단요법이 전립선암 환자의 주요한 합병증인 골 전이 발생에는 어느 정도 영향을 미치는지 그 위험도를 확인하고자 하였다. 연구 대상 및 방법: 본 연구는 2002년부터 2013년까지의 국민건강보험공단의 표본코호트를 이용한 후향적 코호트 연구로 남성호르몬 차단요법 포함 치료군의 생존함수가 과대추정되는 Immortal time bias를 제거하기 위하여 Landmark analysis를 수행하였다. 이미 전립선암이 걸려 치료 중일 가능성이 있는 유병자를 제외하기 위하여 2002년 진단이 있는 대상자를 제외하였고, 전립선암 진단 후 직접적인 치료가 발생하지 않은 대상자를 순차적으로 제외하고 분석하였다. 이후 랜드마크 기간은 전립선암 최초 진단일로부터 1년과 3년으로 설정하였고, 랜드마크 기간 동안 골 전이가 발생하거나 사망한 자는 분석대상에서 제외하여 총 759명과 652명을 연구대상자로 선정하여 남성호르몬 차단요법 여부에 따라 포함군과 비포함군으로 나누어 분석을 진행하였다. 대상자의 일반적 특성을 확인하기 위해 Chi-square test를 수행하였고, 골 전이 발생에 대한 두 집단의 생존 곡선을 추정하기 위하여 Kaplan-Meier curve를 확인하였다. 또한 콕스비례위험 모형을 활용하여 골 전이 발생위험비(Hazard Ratio)를 산출하였다. 마지막으로 치료방법에 따라 하위집단으로 나누어 남성호르몬 차단요법과 골 전이 발생의 관계를 분석하였다. 모든 통계분석은 SAS version 9.4를 이용하였다. 연구 결과: 분석결과 치료를 받은 대상자들은 대부분 60대 이상의 고령 대상자가 많았고, 남성호르몬 차단요법 비포함군의 경우 60대 41.03%, 70대 이상 46.50%이며, 남성호르몬 차단요법 포함군의 경우는 70대 이상이 73.02%로 확인되었다. 랜드마크 타임 1년과 3년 모두 남성호르몬 차단요법 포함군에서 골 전이 발생 위험이 높게 나타났으며, 랜드마크 1년에서 5.71배, 랜드마크 3년에서는 8.55배 높았으며 통계적으로 유의하였다. 치료요법별로 확인한 하위분석 결과에서는 전립선절제술을 받은 대상자가 남성호르몬 차단요법을 받은 경우 골 전이 발생위험이 5.06배이고, 방사선치료를 받은 대상자는 3.74배로 확인되어, 방사선치료를 받은 군에서 골 전이 발생위험이 전립선절제술을 받은 군에 비해 더 낮게 나타났으나 통계적으로 유의하지는 않았다. 결론: 본 연구는 남성호르몬 차단요법 적용 여부에 따라 골 전이 발생위험이 다르게 나타나는 것을 확인할 뿐만 아니라 치료요법(전립선절제술, 방사선치료, 항암화학요법)에 따라 발생위험 간 차이가 있음을 보여주었다. 그러나 남성호르몬 차단요법의 골 전이 발생에 대한 영향을 정확히 확인하기 위해서는 질병의 진행 여부와 전이 및 재발 시점을 정확히 확인할 수 있는 검사결과를 포함한 장기간의 연구가 필요할 것이다.