Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of local minocycline agents in treating peri-implant mucositis and peri-implantitis: An experimental in vivo study

Abstract

Purpose: The objective of this preclinical investigation was to evaluate the differential pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of two local minocycline microsphere carriers: chitosan-coated alginate (CA) and poly(meth)acrylate-glycerin (PG). Materials and methods: Four dental implants were placed bilaterally in the edentulous mandible of six beagle dogs. Each implant was randomly assigned to receive one of the following four treatments: (i) CA (CA-based minocycline), (ii) Placebo (CA substrate without minocycline), (iii) PG (PG-based minocycline) and (iv) Control (mechanical debridement only). After inducing peri-implant mucositis (mucositis) and peri-implantitis at each side of mandible, the randomly assigned treatments were administered into the gingival sulcus twice at a 4-week interval using a plastic-tipped syringe. Pharmacokinetic (carrier and bacteriostatic effect sustainability) and pharmacodynamic (clinical, radiographical and cell-marker intensity) evaluations were performed after each administration. Results: The CA microspheres remained longer around the healing abutment compared to PG microspheres in both experimentally induced peri-implant mucositis and peri-implantitis environment. Longer bacteriostatic effect was observed during the second administration in CA [7.0 ± 5.7 days (mucositis); 9.3 ± 5.7 days (peri-implantitis)] compared to PG [1.2 ± 2.6 days (mucositis); 1.2 ± 2.9 days (peri-implantitis)] in both mucositis and peri-implantitis group (p < 0.05). The efficacy of the applied therapies based on clinical, radiographical and histological analyses were comparable across all treatment groups. Conclusions: CA microspheres showed longer carrier and bacteriostatic effect sustainability when compared to PG microspheres, however, longer drug sustainability did not lead to improved treatment outcomes.

염증성 임플란트 주위 질환은 임플란트 주위 점막염(이하 점막염)과 임플란트 주위염으로 나뉜다. 임플란트를 식립한 환자들 중 점막염은 약 50%, 임플란트 주위염은 약 20%의 높은 발병률이 관찰된다. 임플란트의 식립이 지속적으로 증가함에 따라 임플란트 주위 질환에 대한 효과적인 치료방법이 필요하다. 여러 관련 병인 중 세균 감염이 염증성 임플란트 주위 질환의 주요 위험 요인으로 보고되었으며 구강내 미생물장의 균형을 맞추기 위해선 임플란트 주위의 기계적인 제거술이 전제되어야 하지만 기계적인 제거술 만으로는 임플란트 및 주위 병소의 해부학적 요인들에 의해 깊이 침투된 세균을 제거하기가 부족하다. 따라서 치료의 효율성을 높이기 위해 부가적인 국소 항생제 송달제제들이 연구되어 왔다. 그러나 지속적인 치은열구액의 지속적인 흐름과 타액의 정화 활동은 약물의 효능을 제한할 수 있으며, 이는 경구 사용을 위해 제안된 국소 항생제의 약동학 및 약역학적 특성을 평가하는 연구가 필요하다. 본 연구의 목적은 비글 견에서 실험적으로 유도된 점막염과 임플란트 주위염에서 두 종류의 미소구체[Chitosan-coated alginate (CA) microsphere; Poly(meth)acrylate-glycerin (PG) microsphere]를 사용하여 제작된 국소 미노사이클린 송달제제의 약동학 및 약역학적 측면을 평가하는 것이다. 총 6 마리의 비글 견의 무치악 하악에 4개의 임플란트를 양측으로 식립했다. 각 임플란트는 다음 4 가지 치료 중 하나를 받도록 무작위로 배정되었다: (i) CA 군(미노사이클린을 포함한 CA 미소구체 국소 송달제제), (ii) 위약군(미노사이클린을 포함하지 않은 CA 미소구체 국소 송달제제), (iii) PG 군(미노사이클린을 포함한 PG 미소구체 국소 송달제제), (iv) 대조군(기계적 제거술). 하악 양쪽에서 점막염과 임플란트 주위염을 유도한 후, 플라스틱 팁 주사기를 사용하여 4 주 간격으로 2 회에 걸쳐 치주낭에 무작위로 배정된 치료제를 투여함. 각 투여 후 약동학(운반체 및 정균 효과 지속성) 및 약역학(임상, 방사선 사진 및 조직학적 분석) 평가를 시행하였다. 연구 결과 실험적으로 유도된 점막염과 임플란트 주위염 환경 모두에서 CA 군 미소구체가 PG 군 미소구체에 비해 임시치유 지대주 주변에 더 오래 남아있었다. 두 번째 투여 후 점막염과 임플란트 주위염 그룹 모두에서 정균 효과가 CA 군에서 [7.0 ± 5.7 일(점막염); 9.3 ± 5.7 일(임플란트 주위염)] PG 군에 비해 [1.2 ± 2.6 일(점막염); 1.2 ± 2.9 일(임플란트 주위염)] 더 길게 관찰되었다(p < 0.05). 점막염과 임플란트 주위염에서 모든 치료군의 효능은 임상, 방사선 사진 및 조직학적 분석에서 모두 비슷하게 관찰되었다. 결과적으로 CA 군 미소구체는 PG 군 미소구체에 비해 더 긴 운반체 및 정균 효과 지속성이 관찰되었지만, 더 긴 약물 지속성은 개선된 치료 결과로 이어지진 않았다.