Comprehensive profiling of ADME genes identified rare variants associated with tacrolimus pharmacokinetic variability

Abstract

Tacrolimus (TAC) is an immunosuppressant that is widely prescribed following allogenic organ transplant. Due to the narrow therapeutic window and large inter-individual pharmacokinetic (PK) variability, optimizing TAC dosing based on genetic markers is necessary. We enrolled 1,133 participants from four different cohorts receiving TAC as the major immunosuppressant drug, consisting of three cohorts with kidney transplant recipients and one cohort with healthy volunteers from clinical trials. We estimated the effect of clinical factors to appropriately control for confounding variables. A single and multiple variant association analysis was conducted using the detected variants with the Korea Biobank Array including 833,535 markers or targeted sequencing for 114 pharmacogenes. This large-scale multi-cohort analysis indicated that clinical variables influence a large portion of the TAC PK variability; therefore, appropriately controlling for confounding variables is essential for a robust pharmacogenetic study using the continuous trait. CYP3A5*3 was the only common polymorphism associated with TAC PK variability, whereas the effect of POR*28 was negligible. Multiple variant association analysis using the 61 absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) genes revealed that CYP3A4 and CYP1A1 rare variants are associated with additional TAC PK variability in a context-dependent manner. CYP3A4 rare variant carriers among intermediate metabolizers displayed higher TAC trough levels, whereas CYP1A1 rare variant carriers among poor metabolizers had lower TAC trough levels than non-carrier controls. Our study suggested that rare variants of CYP3A4 and CYP1A1 genes are associated with TAC PK variability. Comprehensive profiling of ADME genes may thus guide optimal, personalized TAC-dosing regimens.

타크롤리무스는 장기 이식 수술후 주요 면역억제제로 널리 사용되고 있다. 하지만 타크롤리무스의 좁은 치료 범위와 개인간 약동학의 차이로 인해 타크롤리무스를 개인마다 최적화 하는 과정이 필요하다. 본 연구는 타크롤리무스를 주요 면역 억제제로서 투여받은 4개의 다른 연구군 (독립된 기관에서 신장이식을 받은 3개의 연구군, 신장 이식을 받지 않은 건강한 성인 남성 지원자로 이루어진 연구군), 총 1,133명의 연구자들을 분석하였다. 각각의 그룹은 833,535 개 유전적 마커를 포함하는 한국인칩 과 114 개 약물 유전자에 대한 표적 염기 서열 분석을 통해 단일 및 다중 변이체 연관성 분석을 시행하였다. 본 연구는 대규모의 다양한 연구군을 분석함에 있어서 교란 변수들을 제어하기 위해 약동학에 영향을 줄수 있는 임상적인 변수를 제어하였다. 건강한 성인 남성 지원자로 이루어진 연구에서 발견된 2가지의 유전적 변이들을 신장이식을 받은 다른 연구군(연구군 1,2,3)에서 재현하였을 때, CYP3A5 * 3은 타크롤리무스의 역동학적 가변성에 영향을 주는 것으로 확인되었지만 다른 유전적 변이인 POR * 28의 효과는 유의미한 차이를 보여주지 못했다. 61 개의 흡수, 분포, 대사 및 배설과 관련된 유전자를 분석한 연구(연구군 3, 4)에서는 CYP3A4 및 CYP1A1 희귀 변이가 상황에 따라 타크롤리무스의 약동학의 변동성에 영향을 주는 것을 확인하였다. CYP3A5의 효소 활성도가 약간 있는 유전적 변이를 지닌 연구군에서 CYP3A4 희귀 변이가 동반될 경우 타크롤리무스의 혈중 농도가 높은 반면, CYP3A5의 효소 활성도가 거의 없는 유전적 변이가 있는 연구군에서 CYP1A1 희귀 변이가 동반되면, CYP1A1 희귀 변이가 없는 연구군에 비해 타크롤리무스의 혈중 농도가 낮아지는 것이 관찰되었다. 본 연구는 CYP3A4 및 CYP1A1 유전자의 희귀 변이가 타크롤리무스의 약동학에 관련이 있음을 보여준다. 이러한 흡수, 분포, 대사, 배설 관련 유전자의 전반적인 프로파일은 개인에게 최적화된 면역억제제 투여 요법을 설립할 수 있을 것으로 기대된다.