Development of hemoglobin prediction and erythrocyte stimulating agent recommendation algorithm (HPERA) using recurrent neural network in end-stage kidney disease patients

Abstract

배경: 혈액 투석 중인 말기 신부전 환자의 빈혈 조절은 환자의 삶의 질과 예후 향상을 위해 중요하다. 하지만, 말기 신부전 환자들은 여러 기저 질환과 조혈제에 대한 비선형적인 반응으로 인해 적정 혈중 적혈구 농도를 유지하기 어렵다. 목적: 최근 의료 분야에서 다양한 질환 군을 대상으로 인공 지능을 이용한 예측 모형의 개발이 활발하게 진행되고 있다. 따라서, 본 연구에서는 혈액 투석 중인 말기 신부전 환자에서 혈색소 수치를 예측하는 모형을 만들고 이를 기반으로 하여 적정 혈색소 수치를 유지 하기 위한 조혈제 용량 권고 알고리즘을 만들고자 하였다. 방법: 수도권의 7개 대학병원에서 외래 혈액 투석 중인 환자 466명을 대상으로 최대 5년 간의 임상적인 변수를 수집하였으며, 이 임상 자료를 기반으로 순환 신경망을 이용하여 혈색소 수치 예측과 이에 따른 조혈제 권고 알고리즘을 만들었다. 예측 모형의 경우 Linear regression, Multilayer perceptron, 그리고 Extreme gradient boosting을 이용한 예측 모형과 성능을 비교 분석 하였다. 권고 알고리즘의 경우 적정 혈색소 수치를 유지 하기 위한 조혈제 용량을 실체 투여한 조혈제 용량과 비교하여 성능을 분석하였다. 결과: 예측 모형의 경우 순환 신경망을 기반으로 한 혈색소 수치 예측 모형의 성능은 0.49 g/dL로 다른 예측 모형에 비해 뛰어남을 확인 할 수 있었다. 또한, 순환 신경망을 기반으로 한 조혈제 용량 권고 알고리즘의 경우 실제 조혈제를 투여 했을 경우에 비해 43.2 μg정도의 편차를 보이는 것을 확인 할 수 있었다. 끝으로 혈색소 예측, 조혈제 권고 알고리즘을 이용할 경우 환자에게 투여하는 조혈제의 용량이 감소하고, 목표 혈색소 수치에 도달하거나 유지할 확률이 올라가는 것을 확인 할 수 있었으며, 혈색소의 변화량 또한 감소 할 수 있음을 확인 할 수 있었다. 결론: 순환 신경망을 이용한 예측 모형이 다른 모형에 비해 혈색소 수치 예측에 뛰어난 성능을 보인다는 것을 확인 할 수 있었다. 또한 조혈제 권고 모형을 이용하였을 때 적은 용량으로 목표 혈색소 수치 도달 및 유지를 할 수 있으며 혈색소 수치 변화량 또한 줄일 수 있음을 확인 하였다. 이상의 결과를 종합하여 볼 때, 혈액 투석 중인 말기 신부전 환자에서 적혈구 예측, 조혈제 권고 알고리즘의 사용은 적정 혈색소 수치를 유지하고, 조혈제 사용 용량을 줄여 약제 관련 부작용 및 제반 비용을 줄 일 수 있을 것으로 생각되며, 빈혈에 대한 효과적인 관리를 통해 투석 환자들의 예후를 향상 시킬 수 있을 것으로 생각된다. Rationale & Objective: The optimization of anemia management is a challenging task due to the complexities of underlying diseases and heterogeneous responses to erythropoiesis-stimulating agents (ESA) in patients with end-stage kidney disease (ESKD). Recent studies have shown that machine learning (ML) algorithms can be an effective tool to predict hemoglobin (Hb) levels and determine the ESA doses in these patients. However, most of the proposed ML approaches are not designed to handle multivariate longitudinal patient data. Thus, we developed Hb prediction and ESA doses recommendation algorithm (HPERA) using recurrent neural networks (RNN). Method: A total of 466 participants, who underwent hemodialysis in 7 hospitals in the Republic of Korea, were included in the present study. We selected 15 variables from extreme gradient boosting (XGBoost) algorithm. The outcome of the prediction algorithm was Hb levels in next month. In the recommendation algorithm, the outcome was ESA dose for target Hb in next month. Among various types of RNN families, gated recurrent units (GRU) were used to build both the prediction and recommendation algorithm. In addition to holding out a separate validation dataset, we used a Gaussian noise layer following each input layer to avoid overfitting. We also performed linear regression, multilayer perceptrons, and extreme gradient boosting with extensive hyperparameter search to validate our GRU-based prediction algorithm. The performances of each model were evaluated in terms of the mean absolute error (MAE). Results: The mean age of the study population was 57.8 years, 248 (53.2%) participants are male, and the mean observation period is 30.0 months. The best result of our prediction algorithm in terms of MAE was 0.59 g/dL and was obtained by two stacked GRU layers followed by a single hidden feedforward network with 6-month follow-up patient data. The best recommendation algorithm had 43.2 μg in MAE and this was obtained by one GRU layer followed by two layers of feedforward network. The HPERA had a lower overall ESA dose (μg/months) [155 (80-240) vs. 140 (70-210), P<0.001], decreased Hb difference (g/dL) [0.8 (0.4-1.4) vs. 0.6 (0.3-1.0), P<0.001)], and had a higher success and a lower failure rates of reaching target Hb compared to those in real practice. Conclusion: The GRU-based prediction model outperformed previous ML methodologies, though hyperparameter turning was much simpler. Using the HPERA showed the possibility of a reduced amount of ESA, decreased Hb difference, and increased the reaching rate of target Hb levels. Our study revealed a great potential direction of anemia management using ML in ESKD patients.