Enhanced thermal sensitivity of TRPV3 in keratinocytes underlies heat-induced pruritogens release and pruritus in atopic dermatitis

Abstract

아토피 피부염의 가려움은 따뜻한 상황에서 악화되는 특징이 있다. Thermosensitive transient receptor potential vanilloid 3 (TRPV3)는 TRP 채널의 한 종류로, 각질형성세포에 풍부하게 발현되어 있으며 해가 되지 않는 열 자극에 의해 활성화된다. TRPV3 채널 장애가 있는 사람과 쥐에서 발생하는 가려움을 바탕으로 TRPV3가 가려움증 발현에 역할이 있음을 추정할 수 있다. 하지만 열에 의한 아토피 피부염 가려움증에서 TRPV3의 역할이나 기전은 아직 명확하지 않다. 따라서 본 논문에서는 아토피 피부염 환자에게서 획득한 각질형성세포를 이용하여, TRPV3가 아토피 피부염 환자의 각질형성세포에서 정상인에 비해 더 강하게 발현되어 있으며 열에 의한 채널 기능이 강화되어 있음을 보여주었다. 아토피 피부염 환자에게서 획득한 각질형성세포에 열을 자극하였을 때, TSLP, NGF, PGE2가 TRPV3 활성화에 의해 생성이 증가됨을 확인하였다. 또한 TRPV3의 자극은 정상 사람 각질형성세포에서 TSLP, NGF, PGE2, IL-33의 생성을 증가 시킴을 확인하였다. 동물실험모델로는 옥사졸론을 이용한 아토피 피부염 유사 만성 가려움 쥐 모델을 사용하였다. 사람과 마찬가지로 표피에서 TRPV3의 발현이 증가되어 있었다. 열 자극을 가하였을 때 피부를 긁는 행위가 증가되었으며, 이는 약물을 이용한 TRPV3 억제를 통해 완화되었다. 쥐 모델의 표피에 열을 가하였을 때, 사람과 마찬가지로 TSLP, NGF, PGE2, IL-33의 생성이 증가되었고 이는 TRPV3 억제에 의해 감소하였다. 이러한 결과들은 TRPV3가 열에 의한 아토피 피부염의 가려움을 치료하는 데 표적이 될 수 있음을 제시한다. Itch in atopic dermatitis (AD) is aggravated under warm conditions. Transient receptor potential vanilloid 3 (TRPV3), a member of the thermosensitive TRP channels, is activated by innocuous heat and is abundantly expressed in keratinocytes. The potential role of TRPV3 in itch is illustrated in the TRPV3 channelopathies of human and mice. However, the role of TRPV3 in heat-induced itch in AD and the underlying mechanisms are unclear. This study showed that keratinocytes isolated from patients with AD exhibit enhanced expression and heat sensitivity with hyperactive channel function of TRPV3. Heat stimulus induced enhanced secretion of thymic stromal lymphopoietin (TSLP), nerve growth factor (NGF), and prostaglandin E2 (PGE2) by keratinocytes from AD patients via TRPV3 activation. TRPV3 stimulation induced the production of TSLP, NGF, PGE2, and IL-33 in normal human keratinocytes. TRPV3 was upregulated in the skin of oxazolone-induced AD-like chronic itch mouse model (Ox-AD mice). Heat stimuli increased the scratching behavior in Ox-AD mice, but pharmacological inhibition of TRPV3 attenuated heat-evoked scratching. The heat-stimulated epidermis from Ox-AD mice exhibited enhanced production of TSLP, NGF, PGE2, and IL-33, which was abrogated by TRPV3 inhibition. These results suggest that TRPV3 is a potential therapeutic target for heat-induced itch in AD.