Effect of resveratrol on maintaining stemness in bone marrow-derived mesenchymal stem cells via the SIRT1-SOX2 axis and pharmacological application for bone regeneration

Abstract

골수 유래 중간엽 줄기세포의 자가 증식 및 다분화능 유지에 있어 SIRT1-SOX2 축을 통한 레스베라트롤의 역할 및 골 재생을 위한 약학적 적용 <지도교수 이 진 우> 연세대학교 대학원 의과학과 최 유 림 인간 골수 유래 중간엽 줄기세포는 자가 증식능력과 골, 지방, 연골 등의 세포로 분화 가능한 다분화능을 가지고 있어 재생 의학 분야에 원천이 되는 세포이다. 하지만 체외배양 시 중간엽 줄기세포는 노화되며 자가 증식 및 다분화능을 잃어버린다. 따라서 이를 억제하기 위한 연구가 필요한 실정이다. 본 연구에서는 중간엽 줄기세포의 특성을 유지시키는데 핵심 전사 인자인 SOX2 를 조절하고자 하였다. SIRT1 은 장수유전자로 알려져 있고 노화를 억제하며 세포 생존률을 증가시키는 것으로 알려져 있으며, 최근 SOX2 상위에서 후성유전학적 조절 (Epigenetic 84 regulation)을 통해 SOX2 프로테아좀-단백질 분해 (proteasomal degradation)를 억제하는 것이 밝혀졌다. 따라서 SIRT1 의 활성을 증가시기 위해 본 연구에서는 SIRT1 활성 인자인 레스베라트롤을 이용하였다. 레스베라트롤을 단기간 처리하였을 때 중간엽 줄기세포의 자가 증식 및 다분화능이 증가하였고, 이러한 레스베라트롤의 조절 메커니즘이 SIRT1 의 활성과 그 하위 SOX2 단백질 조절을 통한 것 임을 밝혔다. 이를 체외 배양에 이용하기 위해서 골수 유래 중간엽 줄기세포 장기간 배양 시, 레스베라트롤을 지속적으로 처리하였다. 장기 배양 시, 노화로 인해 감소된 자가 증식력 및 다분화능이 레스베라트롤에 의해 유지되는 것을 확인하였다. 또한 랫드 두개골 결손 모델에서, 레스베라트롤이 지속적으로 처리된 중간엽 줄기세포를 골 결손부에 이식하였을 때 골 재생이 더 향상된 것을 관찰하였다. 이를 통해 골수 유래 중간엽 줄기세포 체외 배양 시, 레스베라트롤을 지속적으로 처리할 경우 줄기세포 특성을 유지하며, 이를 세포 치료제에 이용할 경우, 치료 효능이 효과적임을 증명하였다